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间充质干细胞移植在神经再生中的临床应用

发表时间:2022-08-03 12:08

在过去的十年中,干细胞越来越多地被用作治疗多种疾病的方法。截至目前为止传统上用于造血疾病的干细胞疗法现在已被确立用于治疗非血液疾病。


越来越多的证据表明,间充质干细胞 (MSCs) 因其分化多能性、自我更新能力、长期体增殖、旁分泌潜力和免疫调节作用,为细胞治疗和人体组织重建提供了令人鼓舞的选择。


间充质干细胞简介:在1960年代后期,Friedenstein及其同事首次发现MSCs作为多能干细胞。间充质干细胞是非造血细胞,具有分化成各种谱系的能力,包括中胚层(脂肪细胞、骨细胞和软骨细胞)、外胚层(神经细胞)和内胚层(肝细胞)


间充质干细胞在神经再生临床应用中研究进展


间充质干细胞来源:主要存在于骨髓(BM)中的间充质干细胞具有自我更新的能力,并表现出多向分化。它们是从各种组织和器官中获得的,包括BM、脂肪组织、沃顿氏胶、外周血、脐带、胎盘、羊水和牙髓


间充质干细胞作用:在过去的几十年中,间充质干细胞表现出多种生物学作用,例如多向分化、免疫调节、血管生成、抗凋亡和抗纤维化活性、化学吸引和组织修复发育。MSCs具有广泛的特性,使其成为细胞治疗的合适来源,例如干细胞效力,易于从不同来源中分离,它们可以大规模快速扩展以供临床使用,与胚胎干细胞相比,伦理问题较少,与诱导多能干细胞不同,间充质干细胞运输畸胎瘤形成的风险较低,并且由于它们能够通过化学吸引迁移到受损组织,因此它们有利于广泛的治疗应用。


间充质干细胞的应用前景


此外,间充质干细胞有能力支持其他干细胞的进展和分化。它们可以释放生物活性分子,这是组织再生的关键益处。这些特性导致对多种疾病的治疗取得进展,例如影响骨骼、神经元、肺、肝、心、肾等的疾病。由于这些特点,MSCs将在临床试验中发挥重要的治疗作用。根据间充质干细胞的特性我们提供了最新试验的总体概述,这些试验研究了MSC在多种疾病中的有效性,例如神经、肝脏、肾脏、骨骼、心脏病和伤口愈合



间充质干细胞在再生医学中的临床应用


间充质干细胞再生医学的作用

间充质干细胞再生医学的作用


本期主要阐述间充质干细胞“再生医学”在神经再生的临床应用。



神经再生(神经科)


骨髓间充质干细胞的应用在神经系统疾病的治疗中显示出有希望的治疗效果。



肌萎缩侧索硬化症(渐冻症)


肌萎缩侧索硬化症 (ALS),也称为运动神经元病,是一种神经退行性疾病,会导致运动神经元退化,导致瘫痪和肌肉无力。


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间充质干细胞移植治疗心脏病的临床应用

间充质干细胞移植心脏病的临床应用

间充质干细胞移植心脏病的临床应用


Syková等人进行了一项研究,鞘内注射15±4.5×106将自体骨髓间充质干细胞移植到26名ALS患者中。间充质干细胞移植(MSCT)后ALS功能评定量表(ALSFRS)显著降低,用力肺活量(FVC)保持稳定或高于70%,75%的患者无力量表(WSs)稳定。他们表明对ALS患者进行鞘内BMSCs干预是一种安全的方法,它可以减缓疾病的发展。在骨髓间充质干细胞移植期间和移植后,没有与试验相关的重大不良事件。


Barczewska指出,鞘内注射30×10^6细胞数量的(WJ-MSCs) 可改善ALSFRS。他们表明WJ-MSCs对ALS患者是安全有效的。


在OH等人的试验中,注射自体骨髓间充质干细胞以治疗7名患有ALS的参与者。参与者被注射两次自体骨髓间充质干细胞(每公斤一百万个细胞)并随访12个月。随访期间未报告严重不良事件。此外在12个月的随访期间,ALSFRS-Revised (ALSFRS-R) 评分、Appel ALS评分和FVC的下降没有加速。此外,CSF分析显示TGF-β和IL-10的水平被评估,而与趋化因子相关并加剧ALS运动神经元损伤的MCP-1降低。他们的结果表明,两次重复的MSC输注在7个人中至少1年具有安全性和可行性


在另一项研究中15名ALS患者接受了自体骨髓间充质干细胞移植。这15名患者被分为两组(第1组:患有ALS病程有缓慢的患者,第2组:患有ALS固有病程快速的患者)并接受3次鞘内 MSCs输注。在多次鞘内注射MSCs的过程中没有明显的不良事件发生。在第1组中,疾病发展的速度没有重大变化,在第2组中,在MSCs治疗后表明疾病得到改善。根据他们的观察,ALS 患者对MSCs治疗的反应是可变的。


近年来,干细胞在肌萎缩侧索硬化症临床试验中取得了可喜的成绩。截目前为止,美国国立卫生数据库(ClinicalTrials.gov)收录的干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症的临床试验有22项


干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症的临床试验



脊髓损伤


脊髓损伤 (SCI) 通常与毁灭性的结果有关。脊髓损伤会导致脊髓的运动、感觉和自主神经功能受损,从而影响患者的健康状况,例如他们的身体和心理状态。


间充质干细胞移植治疗脊髓损伤的临床应用

间充质干细胞移植治疗脊髓损伤的临床应用


在Mendonça等人进行的 I 期非随机、非对照研究中。15名SCI患者接受了1×10^7细胞/ml的MSC。调查结果显示干细胞移植显著减轻了SCI症状,所有参与者的触觉敏感性都有不同程度的改善,8名参与者的下肢运动功能得到改善,主要是髋屈肌。七名患者显保留骶骨,并制定了美国脊髓损伤协会损伤量表 (AIS) B或C级——部分损伤。在MSCT后3个月和6个月,9名参与者的泌尿功能出现了变化,1名患者出现了体感诱发电位 (SSEP) 的变化。


这些结果表明,MSCs治疗改善了SCI患者的器官功能障碍并具有临床安全性,因为没有报告严重的不良反应。作者指出,他们的结果应该在更大的对照临床试验中得到证实。进一步的结果表明,膀胱最大容量升高,膀胱神经源性过度活跃和外括约肌协同失调降低。


在另一项研究中,10名SCI受试者在试验的第1、16、28和40 周接受了四次蛛网膜下腔注射30×106自体骨髓间充质干细胞,维持在自体血浆中,并随访12个月。没有不良事件发生,所有参与者都能耐受治疗


瓦克罗等人证明干细胞移植是安全的并且可以改善SCI患者的敏感性、运动能力、痉挛、痉挛、神经性疼痛、性功能或括约肌功能障碍。他们的研究结果表明,55.5%的患者在SSEP方面有所改善,44.4%的患者在自主肌肉收缩以及病灶内主动肌肉再神经支配方面有所改善


胡尔等人进行了一项研究,其中14名SCI患者被鞘内注射9×107脂肪MSC。他们的观察显示神经功能有轻微进展。没有观察到严重的不良事件。


在一项2期研究中,13名SCI患者接受了单剂量自体血清培养的自体MSCs静脉给药。该试验的结果表明,间充质干细胞治疗、ASI、脊髓神经和功能分类国际标准 (ISCSCI-92) 和脊髓独立性测量 (SCIM-III) 表明MSC注射后SCI症状显著下降,没有与MSC给药有关的严重不良反应


2022年08月03日,在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗脊髓损伤的临床研究项目有26项


干细胞治疗脊髓损伤的临床试验



帕金森


帕金森病 (PD) 是一种神经系统疾病,其主要特征是由于多巴胺能黑质纹状体系统受损导致运动活动恶化。已经表明MSCs改善了PD的症状。


间充质干细胞移植治疗帕金森的临床应用

间充质干细胞移植治疗帕金森的临床应用


在一项 I 期对照、随机临床研究中,患有进行性核上性麻痹的患者通过动脉内注射给予自体BMSCs。研究结果表明,自体骨髓间充质干细胞是安全的,可减少疾病进展。


卡内西等人已经证明,将MSCs注射到PD患者的脑动脉中导致了17名PD参与者的阳性结果:所有接受治疗的参与者都还活着,并且在12个月的随访期间,运动功能评定量表保持稳定至少6个月。一名患者在注射后9个月死于与细胞输注或疾病发展无关的原因。


近年来,干细胞在帕金森病临床试验中取得了可喜的成绩。截目前为止,美国国立卫生数据库(ClinicalTrials.gov)收录的干细胞治疗帕金森病的临床试验有28项


干细胞治疗帕金森的临床试验



脑中风


脑卒中,又称中风、脑血管意外,急性起病,是世界上致残和死亡的最常见原因之一。脑中风是以脑部缺血及出血性损伤症状为主要临床表现的疾病,主要分为出血性脑中风和缺血性脑中风。出血性脑中风主要是脑出血或蛛网膜下腔出血,缺血性脑中风主要为脑梗塞和脑血栓形成。


脑卒中死亡率极高,幸存者也会出现半身不遂、麻木不仁、口眼歪斜、言语不利等后遗症。中风的死亡率随年龄的增长有上升的趋势,缺乏有效的治疗措施。发生脑中风后的前6个小时是抢救的最佳时期,前3-4.5小时内是“黄金时间”,及时就医,查明中风类型,抑制出血状况或进行溶栓治疗,都有利于病人的存活。


间充质干细胞移植治疗中风的临床应用

间充质干细胞移植治疗中风的临床应用


在Jaillard及其同事在2019年进行的一项研究中,31名亚急性中风患者接受了自体BMSCs的静脉注射。试验结果显示,运动-国家健康中风量表 (NIHSS) 评分、运动-Fugl-Meyer评分和运动皮层4a中与任务相关的功能性MRI活动有显著改善。总的来说,他们的结果表明,BMSCs通过感觉运动神经可塑性改善了运动恢复。


在另一项研究中,17名亚急性大脑中动脉梗死患者接受了200万个/kg自体BMSCs。随访过程中,移植后NIHSS评分、改良Rankin量表或Barthel指数得到显著改善。同时中位梗死体积的绝对变化有显著改善,但未观察到与治疗相关的不良反应


2022年08月03日,在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗脑中风的临床研究项目有20项


干细胞治疗脑中风的临床试验


总之,这些结果假设间充质干细胞可以安全有效地治疗神经疾病,抑制疾病发展,并显著改善患者的生活质量和临床表现。因此,间充质干细胞可以成为神经疾病临床治疗的新选择。


参考资料:


Margiana, R., Markov, A., Zekiy, A.O. et al. Clinical application of mesenchymal stem cell in regenerative medicine: a narrative review. Stem Cell Res Ther 13, 366 (2022). https://doi.org/10.1186/s13287-022-03054-0.

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