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再生医学大师:间充质干细胞移植的临床研究现状

发表时间:2022-08-05 14:39

在过去的十年中,干细胞越来越多地被用作治疗多种疾病的方法。尽管如此,传统上用于造血疾病的干细胞疗法现在已被确立用于治疗非血液疾病。


越来越多的证据表明,间充质干细胞 (MSCs) 因其分化多能性、自我更新能力、长期离体增殖、旁分泌潜力和免疫调节作用,为细胞治疗和人体组织重建提供了令人鼓舞的选择。此外,间充质干细胞有能力支持其他干细胞的进展和分化。它们可以释放生物活性分子,这是组织再生的关键益处 。这些特性导致对多种疾病的治疗取得进展,例如影响骨骼、神经元、肺、肝、心、肾等的疾病。


间充质干细胞


由于这些特点,很明显,MSCs将在临床试验中发挥重要的治疗作用。由于这些特性,我们提供了最新试验的总体概述,这些试验研究了MSC在多种疾病中的有效性,例如神经、肝脏、肾脏、骨骼、心脏病和伤口愈合。



再生医学中的干细胞


近年来,大量研究表明,细胞疗法在体外和体内研究中都取得了长足的发展。干细胞具有自我更新的能力,也可以分化成所有细胞类型,并参与生理再生。


成人和多能干细胞 (PSC) 有多种干细胞来源,例如用于组织再生的胚胎干细胞 (ESC) 和诱导多能干细胞 (iPSC)。IPSCs具有很高的多能性和自我更新潜力,这使得这些细胞成为治疗疾病的重要选择。


干细胞


然而,在使用这些细胞时存在伦理问题,其中ESC与囊胚期胚胎分离,需要破坏胚胎。研究结果揭示了iPSC在临床前环境中的再生能力,并进行了第一项治疗与年龄相关的黄斑恶化的临床研究。尽管如此,致瘤性风险仍未解决。由于这些限制,研究人员开始研究成体干细胞,即在成人组织和器官中发现的多能干细胞。各种研究报告称,间充质干细胞疗法可以通过干细胞分化和产生新的特定细胞来再生和修复体内受损器官,包括骨修复、皮肤伤口、牙髓炎和缺血性心脏组织



间充质干细胞


在1960年代后期,Friedenstein及其同事首次发现 MSCs 作为多能干细胞。间充质干细胞是非造血细胞,具有分化成各种谱系的能力,包括中胚层(脂肪细胞、骨细胞和软骨细胞)、外胚层(神经细胞)和内胚层(肝细胞)


间充质干细胞分化图



起初,人们认为MSCs是“基质”细胞而不是干细胞。一些研究人员试图将MSCs的名称改为药用信号细胞,因为它们在疾病、损伤和炎症部位分泌一些代谢物分子的功能。之后,一些研究表明,MSCs可以释放前列腺素E2(PGE2),这在MSCs的自我更新能力、免疫调节和产生级联事件中起主要作用,这证明了MSCs的干性。因此,术语间充质干细胞是合理的。


间充质干细胞来源:主要存在于骨髓(BM)中的间充质干细胞具有自我更新的能力,并表现出多向分化。它们是从各种组织和器官中获得的,包括BM、脂肪组织、沃顿氏胶、外周血、脐带、胎盘、羊水和牙髓


根据分离的来源,MSCs可以表达多种表面标志物和细胞因子谱。然而,MSCs的常见表征标志物是CD73、CD105、CD90,并且缺乏CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79α或CD19和HLA-DR的表达。


间充质干细胞的作用:在过去的几十年中,间充质干细胞表现出多种生物学作用,例如多向分化、免疫调节、血管生成、抗凋亡和抗纤维化活性、化学吸引和组织修复发育


间充质干细胞三大功能


MSCs具有广泛的特性,使其成为细胞治疗的合适来源,例如干细胞效力,易于从不同来源中分离,它们可以大规模快速扩展以供临床使用,与ESCs相比,伦理问题较少,与iPSCs不同,MSCs运输畸胎瘤形成的风险较低,并且由于它们能够通过化学吸引迁移到受伤组织,因此它们有利于广泛的治疗应用。此外,MSCs可以释放多种生物活性成分,包括蛋白质、生长因子趋化因子、microRNAs (miRNAs) 和细胞因子,这表明它们的应用可以接受。



间充质干细胞的生物学作用


间充质干细胞有能力在炎症细胞因子丰富的情况下抑制免疫反应,包括感染、伤口或免疫介导的疾病这些免疫调节特性是在临床前和临床试验中发现的,其中MSC有效抑制T细胞活化和增殖,同时刺激巨噬细胞从M1转移到M2。MSC在存在和不存在炎症介质的情况下的这种特定表现称为MSC极化。


间充质干细胞在全身输注后具有迁移到受损区域的能力,因此通过各种机制发挥有益作用,主要是免疫调节和血管生成尽管相关机制介导的MSC免疫抑制尚未完全清楚,但似乎伴随着许多因素的细胞相互作用在这一过程中发挥了主要作用。在高水平的炎性细胞因子如TNF-α和IFN-γ存在下,MSCs会释放多种细胞因子,包括 TGF-β和肝细胞生长因子 (HGF),并产生可溶性因子,包括吲哚胺2,3-双加氧酶 (IDO), PGE2和一氧化氮 (NO)。这些介质抑制T效应细胞并增强调节性T细胞 (Tregs) 中FOXP3、CTLA4 和GITR的表达,以增加其免疫调节作用。此外,细胞间通讯促进细胞因子引发的MSC对Treg的刺激。诱导型共刺激配体 (ICOSL) 的过表达诱导有效Tregs的刺激。


此外,MSCs可以间接增强Treg细胞的生成根据文献,在体外研究中,MSCs刺激M2巨噬细胞并通过分泌细胞外囊泡改变表型。此外,由MSC激活的M2细胞表达CCL-18并诱导Treg细胞。此外,MSCs增加环氧合酶2(COX2) 和IDO的表达,导致M2细胞中CD206和CD163的表达,并增强微环境中IL-6和IL-10的表达。在 MSCs共培养时,树突状细胞 (DC) 和M2细胞产生的IL-10的过度表达通过抑制效应T细胞导致进一步的免疫调节。此外,间充质干细胞分泌的IDO可诱导B细胞增殖、活化和IgG释放,从而抑制T效应细胞。


MSCs的典型特性之一是它们的多能能力,其中这些干细胞能够在体外分化成许多组织。MSCs的体外软骨分化通常通过在存在 TGF-β1或TGF-β3、IGF-1、FGF-2或BMP-2的情况下培养它们来发生。MSC向成软骨细胞分化的特点是各种基因的增加,如II型、IX 型胶原蛋白、聚集蛋白聚糖和成软骨细胞形态的增殖。在软骨形成过程中,FGF-2促进TGF-β1或TGF-β3和/或IGF-1诱导的MSCs。根据文献工作,Hedgehog、Wnt/β-catenin、TGF-βs、BMPs和FGFs等几种分子途径可以调节软骨形成 。此外,MSCs可以通过用抗坏血酸、β-甘油磷酸盐、维生素D3和/或BMP-2、BMP-4、BMP-6和BMP-7诱导MSCs发挥成骨功能。


MSCs的主要能力之一是抗纤维化活性。这些细胞可以在体内和体外分化成各种细胞谱系,例如肝细胞。间充质干细胞含有多种营养因子,可诱导细胞和基质重塑以刺激祖细胞和受损细胞的恢复。间充质干细胞可以减少肌成纤维细胞并逆转受伤组织的纤维化活性。


此外,这些细胞释放促血管生成因子,包括 VEGF、IGF-1和参与组织功能恢复的抗炎因子。例如,在心脏病小鼠模型中,间充质干细胞可以通过VEGF增加缺血心肌的新生血管形成; 此外,IGF-1对心肌细胞的存活和增殖发挥有利作用。



基于骨髓间充质干细胞的再生医学


到目前为止,越来越多的数据最近研究了MSCs在各种疾病的治疗或再生中的作用。在本节中,我们回顾了研究MSCs在再生医学中的潜在贡献的最新临床研究,如图1所示。


间充质干细胞的再生医学作用


前面我们分别阐述了


间充质干细胞移植在神经再生的临床应用


间充质干细胞移植在肝脏、肾脏再生的临床应用


间充质干细胞移植在心脏再生、骨骼再生、伤口再生修复的临床应用



国内间充质干细胞临床研究现状


目前,按照国家《干细胞临床研究管理办法(试行)》的规定,完成备案的干细胞临床研究项目共133项,涉及的干细胞种类有间充质干细胞、神经干细胞、宫血干细胞等。


其中,间充质干细胞相关项目(80项)约占所有干细胞项目的2/3,来源为自体骨髓、脐带、胎盘、脂肪、牙髓等,54项干细胞临床研究项目为脐带来源间充质干细胞,占所有干细胞临床研究项目的48.6%。


干细胞能治疗什么疾病


研究疾病类型主要有银屑病、狼疮性肾炎、急性心肌梗死、骨关节炎、乙型肝炎相关肝硬化失代偿期和代偿期、糖尿病等,以及新型冠状病毒(2019-nCoV)感染所致重型及危重型肺炎和急性呼吸窘迫综合征等。


延伸阅读:国内干细胞已备案临床研究机构汇总


开展干细胞临床研究项目数量最多的3家医院分别为中南大学湘雅医院(4项)、上海交通大学医学院附属仁济医院(4项)和南京大学医学院附属鼓楼医院(4项),均以脐带来源间充质干细胞为研究对象。



间充质干细胞产品研发及上市现状


随着干细胞基础及临床研究的不断深入开展,全球范围内已经批准了18个干细胞产品,这些产品以间充质干细胞为主,涉及的适应证包括膝关节软骨损伤修复、心肌梗死、骨或瘢痕修复、GVHD、阿尔茨海默病等。其中韩国和欧洲各批准了5个,美国、日本、澳大利亚各批准了2个,印度批准 1个,加拿大和新西兰批准了1个,中国尚未有干细胞产品被批准上市


截至2022年7月,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)共受理了38项干细胞新药临床试验申请,目前尚有9项在审,有29项干细胞产品的新药临床试验申请获得了批准。其中,21项选用间充质干细胞,分别用于治疗难治性aGVHD、激素耐药的aGVHD、膝骨关节炎、类风湿关节炎、急性呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化、慢性加急性(亚急性)肝衰竭等。


2022年7月干细胞临床试验备案项目



综上所述


我们可以发现,无论是全球已上市的干细胞产品,还是在我国获批开展新药临床试验的干细胞产品,均以间充质干细胞居多,在国内尤以脐带来源间充质干细胞为主。


脐带来源间充质干细胞有其自身优势,如来源丰富、易于采集,不会对母婴造成任何不良影响,数量多、增殖能力强,基因稳定,不易突变,使用安全、可靠,免疫原性低,具有免疫调节功能,不会在同种异体受体中引起强烈的免疫排斥反应,可被大量冷冻保存,具有向成骨、软骨、脂肪和肌细胞分化的潜能,已经成为干细胞临床研究及应用的重要宝贵资源。

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