涉及全球多能干细胞的临床试验的发展趋势：系统的多数据库分析

多能干细胞（PSC）的定义是它们的自我更新能力和分化成人体任何细胞表型的能力。这种可塑性为能够修复功能受损组织的疗法带来了巨大希望。然而，到目前为止，还没有基于PSC的治疗方法进入常规临床应用。

自Yamanaka等人首次报告iPSC以来。在2006年中，我们发表了大量涉及临床前体外和体内的研究。以及人类首次临床研究调查ESC和iPSC用于治疗应用的可行性和安全性。迄今为止，为实现眼科疾病和神经系统疾病的干细胞疗法而进行的持续努力已显示出可喜的成果。这种技术的快速转化也支持了多能干细胞研究的巨大潜力和应用范围。

为此科研工作人员将对涉及多能干细胞的临床试验的进行全面的分析，以便获得全球多能干细胞发展趋势报告。

方法：在这项研究中，我们根据从ClinicalTrials.gov、世界卫生组织的ICTRP数据库中获得的数据以及使用多步搜索算法。

搜索结果：经过严格的纳入/排除程序，仍有131项研究可以归类为涉及PSC的临床试验。这些研究的规模（77.1%）是观察性的，这意味着没有细胞移植到患者体内，只有少数研究（22.9%）属于介入性研究类型。涉及诱导多能干细胞（iPSCs，74.8%）的临床试验数量大大高于涉及胚胎干细胞（ESCs，25.2%）的临床试验数量。

所有临床试验都根据它们进行的国家或地区进行分类。总体而言，所有试验的36% (47) 在美国进行，15% (19) 在法国，12% (16) 在中国（全中国人）包括台湾在内的地区14% (18))、日本9%(12)、英国 (UK) 6% (8)、以色列6% (8)、德国4% (5)、2% (3) 韩国, 2% (3) 澳大利亚, 2% (3) 巴基斯坦, 2% (2) 台湾, 1% (1) 巴西, 1% (1) 印度, 1% (1) 在意大利，1% (1) 在荷兰和1% (1) 在伊朗（见图1a，b）。

图1a涉及人类多能干细胞的所有临床试验的全球分布。

b涉及人类多能干细胞的所有临床试验分布。

c涉及多能干细胞的介入性临床试验的全球分布。

d涉及多能干细胞的观察性临床试验分布。

e所有研究参与者的全球分布。

f涉及多能干细胞的介入临床试验的全球分布。

g涉及多能干细胞的观察性临床试验的全球分布。

H干预性和观察性临床试验与研究参与者之间的比较。

该研究可分为22.9% (30) 的介入性试验和77.1% (101) 的观察性试验。在关注介入研究（以将PSCs（再）移植到人类中为特征）时，中国是迄今为止领先的国家，占所有介入研究的36.7%(11)。同样在美国 (16.7%, 5)、日本 (13.4%, 4) 和韩国 (10.0%, 3) 进行了几项介入研究（图1c和f）。

全球观察性临床研究的分布如下：41.6% (42) 的试验发生在美国，16.8% (17) 在法国，7.9% (8) 在日本，5.9% (6) 在美国英国，以色列6.9% (7)，德国5.0% (5)，中国5.0% (5)（见图1d和g)。

这些结果表明，尽管大多数研究是在美国进行的，但这些研究的很大一部分具有观察性。然而，在中国，总体上进行的研究要少得多，其中大部分是介入性的。这种趋势在其他亚洲国家也可以观察到，例如日本或韩国。

总的来说，所有研究共有15,540名参与者。干预性研究平均涉及15.0 (±15.0) 名参与者，而观察性研究平均有149.4 (±389.1) 名参与者。因此很明显，大多数研究参与者都可以在进行了特别大量的观察性临床研究的国家找到。

所有参与者中有50.2% (7798) 被纳入美国的研究，其次是英国的20.2% (3139) 和10)。中国、韩国和巴西是仅有的干预性临床试验参与者数量和研究数量均高于观察性临床试验的国家。

在欧洲国家，观察性试验的研究和患者数量明显超过了干预性研究。甚至有几个欧洲国家根本没有发现涉及PSCs的介入性研究（例如，德国、意大利和荷兰；见图1h）。

此外，可以观察到，在许多国家，没有一项涉及PSC的临床试验被注册。例如，这适用于非洲大陆、俄罗斯、欧洲大部分地区和南美洲的所有国家。

已经研究了PSCs治疗影响几种不同器官系统的各种疾病。因此，我们分析了使用多步搜索算法获得的有关目标疾病的所有临床试验。这些疾病根据2017年全球疾病负担研究36进行分类（图2a）。

感觉器官疾病，更准确地说是眼科疾病，在临床试验中的目标数量最多（24.4%，32），其次是其他非传染性疾病（22.1%，29），心血管疾病（14.5%，19）和神经系统疾病（13.0%，17)。有关详细概述，请参阅图2b。

图2右上角显示的图例与所有三个饼图颜色协调。

a“非传染性疾病”类别的子分类。

b涉及多能干细胞的临床试验分布取决于目标疾病。

c观察性临床试验的分布取决于目标疾病。

d依赖于目标疾病的介入临床试验分布。

“其他非传染性疾病”类别包括关注代谢疾病（占所有研究的6.9%，9）、遗传综合征（6.1%，8）、生殖和泌尿生殖系统疾病（3.8%，5）、免疫系统缺陷的研究(2.3%, 3)、血液系统疾病 (2.3%, 3) 和耳鼻喉科疾病 (0.8%, 1) (图2a)。

观察性临床试验涉及的不同疾病类别分析显示，主要针对以下疾病：其他非传染性疾病（25.7%，26），心血管疾病（16.8%，17），神经系统疾病（12.9%，13）和感觉器官疾病（12.9%，13）（图2c）。以感觉器官疾病（63.3%, 19）为重点的介入性临床试验，遥遥领先于神经系统疾病（13.3%, 4）、其他非传染性疾病（10%, 3）、心血管疾病（6.7%, 2）、肿瘤 (3.3%, 1) 和肌肉骨骼疾病 (3.3%, 1)（图2）。2d )。

总之，眼科疾病是涉及人类PSC的所有临床试验的主要部分的主要焦点，特别是在介入研究方面。如果将包括眼科疾病和神经系统疾病在内的类别结合起来，这一组代表了介入性PSC临床试验的大多数 (76.6%, 23)。以眼科疾病、神经系统疾病和心血管疾病为重点的试验占所有PSC研究的51.9% (68)。

根据不同数据库提供的信息，分析了涉及PSC的临床试验的研究持续时间。涉及hESC的试验的平均持续时间为5.8（±5.1）年，而使用hiPSC的研究为5.2（±4.2）年（p=0.635；参见图3和补充图1）。与观察型研究（5.9年（±5.0），p=0.002，见图4和补充图2）相比，介入型临床试验显着缩短（3.8年，±1.8）。

然而，131项试验中只有106项可以考虑，因为25项（19.1%）项试验没有提及结束日期。

图3：起点和研究持续时间的比较取决于使用两种干细胞类型hiPSC和hESC中的任何一种。

蓝色条显示涉及hESC的临床研究的起点和研究持续时间，橙色条描绘了涉及hiPSC的研究的相同信息。

图4：取决于研究设计的起点和（预定）研究持续时间的比较。

蓝色条显示观察性临床研究的起点和研究持续时间，橙色条描绘了介入临床试验的相同信息。绿色虚线表示数据收集时间。

在涉及人类PSC的所有临床试验中，77.1% (101) 是观察性的，而 22.9% (30) 是介入性的。在73.3% (22) 的介入研究中使用了hESCs，而iPSCs仅参与了26.7% (8)。93.3% (28) 的细胞来源为同种异体，6.7% (2) 为自体细胞。然而，在观察性临床试验中，使用干细胞类型的频率反之亦然。在这些研究中，仅10.9% (11) 使用了hESC，而89.1% (90) 使用了iPSC。

所有临床试验的分布取决于介入/观察和hESC/iPSC的特征，总结在图5a中. 对使用不同类型hPSC的临床试验的地理分布进行深入分析后发现，大多数涉及hESC的研究是在中国（33.3%；11）进行的，其次是美国（27.3%，9），以色列（12.2%，4 )、英国 (9.1%, 3) 和韩国 (9.1%, 3)。关于涉及hiPSC的临床试验，在美国进行了38.4% (38)，在法国进行了17.2% (17)，在日本进行了12.1% (12)。

所有介入性研究都是开放标签、非随机的 (100.0%, 30)。90.0% (27) 在一个中心进行，10.0% (3) 是多中心研究。43.3% (14) 的研究包括一个单臂，40% (13) 的试验包含两个或多个干预组，每组接受多能干细胞（或多能干细胞衍生的细胞）治疗，6.7% (2)的研究包括没有干预的组和3.3% (1) 的历史对照。

30% (9) 的试验被作者归类为I期研究，50.0% (15) 被归类为I/II期研究，6.7% (2) 作者声明该分类不适用，13.3% ( 4) 未提供有关临床研究阶段的信息。有关介入研究的详细信息，请参阅表1。

表1涉及多能干细胞的介入性临床试验的特征

总之，这些结果表明，只有有限数量的试验侧重于将PSC实际移植到诊断范围相当窄的患者体内。未来将告诉我们，iPSC技术是否最终会克服当前的挑战并最终进入常规临床应用。

参考资料：Deinsberger, J., Reisinger, D. & Weber, B. Global trends in clinical trials involving pluripotent stem cells: a systematic multi-database analysis. npj Regen Med 5, 15 (2020). https://doi.org/10.1038/s41536-020-00100-4