干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的研究进展怎么样？目前要解决什么问题

目前传统疗法治疗系统性红斑狼疮效果不佳：用于治疗SLE的传统疗法，特别是皮质类固醇和免疫抑制药物，在过去两到三十年中已导致生存率显著提高，并减少了向终末期多器官衰竭的进展。最广泛和经典使用的免疫抑制剂包括环磷酰胺 (CYC)、霉酚酸酯 (MMF)、来氟米特 (LEF)、甲氨蝶呤 (MTX)、环孢菌素A (CsA)、硫唑嘌呤 (AZA) 和羟氯喹 (HCQ)。然而，这些药物中的每一种都具有高毒性和许多副作用。此外，类固醇和免疫抑制药物并非普遍有效，在许多情况下只有部分反应或没有反应。因此广大医疗工作者不断在寻求治疗系统性红斑狼疮的新方法。

近年来，在探索SLE治疗新方法的路途中，研究人员发现间充质干细胞（MSCs）具有治疗系统性红斑狼疮的巨大潜力，其强大的组织再生、抑制炎症及免疫调节等特性能精准靶向SLE的多条发病机制，达到“一石多鸟”的目的。既往研究多使用SLE患者自体MSCs，然而结果显示疗效和对疾病进展的控制不佳，这与SLE患者自体的MSCs存在病变有很关系。因此，目前大都使用健康异体的间充质干细胞。

间充质干细胞因其具有免疫调节、抗炎和强大分化与修复受损组织的潜力而备受关注。

异基因间充质干细胞移植的治疗效果主要取决于其对各种免疫调节细胞的全身免疫调节作用。MSC可以通过两条途径调节T细胞功能。首先，MSC直接抑制抗原特异性T细胞的功能。其次，MSC通过刺激Treg的扩张间接抑制T细胞功能。

间充质干细胞（MSCs）具有强大的分化与修复受损组织的能力。因干细胞具有“无限”增殖，多向分化潜能，具有造血支持，免疫调控和自我复制等特点，可作为理想的“种子”细胞用于病变引起的组织器官损伤修复。间充质干细胞在系统性红斑狼疮治疗中发挥了“训导员”的作用，可对患者失衡的各种免疫细胞进行“调教”，让其不再对自己的组织进行攻击。

1996年，一项国际合作开始探索对患有严重自身免疫性疾病且对常规治疗无反应的患者进行免疫消融的概念。人们希望在免疫系统重建后，自身免疫过程会发生“重置”。

1997年，Marmont等人进行了首例系统性红斑狼疮的自体造血干细胞移植。

从理论上讲，造血干细胞移植可以替代自身反应性免疫系统，并为严重和耐药ARD患者提供治愈潜力。一些SLE患者之前也接受过造血干细胞移植。15多年前，间充质干细胞首次用于人类造血干细胞移植增强。在许多炎症、器官移植、自身免疫、严重缺血、辐射损伤和组织瘢痕形成的阳性动物模型之后，间充质干细胞首先进入GVHD炎症性疾病的临床试验，然后进入MS、克罗恩病、SLE和SSc。

在过去的二十年里，全世界有超过2000名患者接受了HSCT，约有500名患者接受了MSCT。对于自体HSCT，I/II期前瞻性和回顾性研究支持自体HSCT作为严重受影响的狼疮患者的潜在治疗选择，因为已注意到显著和长期的临床反应。SLE疾病活动指数 (SLEDAI) 评分、24小时蛋白尿、血清肌酐、血清补体和自身免疫抗体（包括抗核抗体和抗dsDNA抗体）降低，并且大多数患者持续停用免疫抑制药物。来自CIBMTR数据库的5年随访数据显示，总生存率为84%，无病生存概率为50%，治疗相关死亡率为4%。

最近一项回顾性调查审查了2001年至2008年间向欧洲血液和骨髓移植组 (EBMT) 登记处报告的来自八个中心的28名SLE患者自体 HSCT的疗效和安全性。5年总生存率为81±8%，无病生存率为 29±9%，非复发死亡率为15±7%，表明自体HSCT对狼疮患者的临床疗效令人满意。

作为一种新的干细胞治疗选择，2007年，同种异体MSCT首次应用于重症和耐药性狼疮患者。来自I期临床研究的数据表明，异基因MSCT后疾病活动得到了令人满意的控制，蛋白尿和血清自身免疫抗体下降。脐带来源的MSC输注也为严重狼疮患者带来了临床益处，这些患者在其他方面对常规治疗反应不佳。一项长达4年随访的进一步II期研究显示出良好的临床安全性，总生存率为94%，约50%的患者在4年访视时达到并保持临床缓解，尽管会复发疾病发生率为23%。

基于这些研究，同种异体骨髓和脐带来源的MSCT之间的临床疗效似乎没有差异。MSC输注诱导多器官功能障碍缓解，包括狼疮性肾炎、弥漫性肺泡出血和难治性血细胞减少症。

2015年，中国南京中国南京医科大学第一附属医院风湿科运用自体HSCT和同种异体MSCT的联合移植用于一名中国女性狼疮患者，并实现了36个月的疾病缓解，这为难治性SLE提供了一种新的有效治疗选择。

2019年7月12日，国家科学技术奖励工作办公室网站公布2019年度国家科学技术奖初评通过项目。其中包括53项国家自然科学奖项目、56项国家技术发明奖通用项目、152项国家科学技术进步奖通用项目。

其中南京鼓楼医院孙凌云教授等人完成的“异体间充质干细胞治疗难治性红斑狼疮的关键技术创新与临床应用”项目被陈虎、顾晓松和徐涛三位专家提名申报医药卫生组“国家技术发明奖二等奖”。

2020年6月，间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的新药临床试验申请获得国家药品审评中心受理，采用的是围产组织来源的间充质干细胞。

2022年1月，《中华风湿病学杂志》发布了由国内风湿免疫学领域众多专家共同完成的《异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识》。该共识总结，目前全球已经有1500多例系统性红斑狼疮患者接受了间充质干细胞治疗。间充质干细胞治疗大大提高了系统性红斑狼疮患者的疗效，改善了系统性红斑狼疮患者的生存质量和预后。

截止2022年11月14日，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov上注册的干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床研究就达26项。

目前，clinicaltrials.gov上列出了26项旨在评估干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的临床试验。正在考虑的干细胞包括来自骨髓和脐带的MSC和HSC。

HSCT的基本前提是通过替换SLE患者的异常淋巴细胞来重建免疫系统，而使用MSC的目标是调节患者现有的免疫系统微环境，例如通过抑制自身反应或上调Treg的数量。除了MSC和HSC之外，iPSC还提供了干细胞的替代来源。IPSC使我们能够模拟正常和患病的细胞生长以及SLE的发展。随着对患者特异性疾病发病机制的广泛评估，这种方法可能会在未来为SLE患者提供个性化的治疗选择。

在间充质干细胞治疗中，大多数临床方案都依赖于MSC的体外培养来扩大供体的细胞群，以获得治疗应用所需的细胞数量。必须仔细监测这种离体操作过程，以在体外维持所需的治疗特性（例如，免疫调节）。根据报告的I/II期临床研究，从严重和耐药SLE患者的同种异体MSCT获得的安全性和有效性数据令人鼓舞，从而为双盲、随机安慰剂对照试验提供了基础。然而，仍有许多问题需要解决。

首先，最适合用于临床应用的MSC来源是什么？

第二，输注MSC的剂量应该是多少？

第三，MSCT前是否需要预处理方案？

第四，什么是实施MSCT的最佳时间？狼疮何时进展或发病？此外，它是否应该只适用于耐药病例？需要更多的双盲和对照临床研究来确认适当的治疗方案。

社会和政府机构的积极支持将加快对SLE病因和发病机制的了解，从而促进治疗干预措施的发展并改善患者的生活质量。建立SLE或ARD的国际SCT中心，不仅可以为研究人员和临床医生提供合作、交流数据和经验的平台，还可以规范和规范SCT方案，以确保患者安全。例如，用于动物研究或临床试验的干细胞在来源（供体年龄或疾病严重程度）、异质性、效力和细胞表型（细胞表面标记）方面的当前质量因实验室而异。

在过去5年中，干细胞疗法对系统性红斑狼疮有益的证据基础逐渐增加，最初对造血干细胞移植支持的高剂量免疫抑制产生了兴趣，随后间充质干细胞移植的工作不断增加。造血干细胞移植和间充质干细胞移植方法都有治疗益处，未来，随着未来一批又一批临床试验的开展及流程的不断规范，间充质干细胞定能为治愈系统性红斑狼疮带来希望！