干细胞联合中药治疗肝硬化的临床研究进展

发表时间：2021-02-26 16:17作者：杭吉干细胞科技

肝硬化是临床常见的慢性疾病，全球肝硬化近年的发病率有逐渐增加的趋势肝硬化病因和病理复杂，其主要原因有药物、毒素、酒精损伤，病毒、寄生虫感染，性胆道梗阻，代谢性疾病，心血管病以及其他原因。

在1992年中国开始实施新生儿的乙肝疫苗接种，使得乙型肝炎得到了有效的遏制，而酒精性肝硬化近年在增加，乙型肝炎后肝硬化的病例相对开始减少。

肝硬化的主要病理

改变有肝细胞呈弥漫性变性、坏死、凋亡，残存细胞再生，形成再生结节，结缔组织弥漫性增生形成纤维隔，最终形成以硬化结节或假小叶为特征的病理改变，肝脏逐渐变形、变硬从而发展为肝硬化。

肝硬化早期与晚期症状

早期由于肝脏代偿功能较强可无明显症状，后期则以肝功能损害和门静脉高压为主要表现，并有多系统受累，晚期常出现上消化道出血、肝性脑病、继发感染、脾功能亢进、腹水、癌变等并发症，致死率较高。

骨髓间充质干细胞治疗：骨髓间充质干细胞（ BMSC）属于成体干细胞。 BMSC在体内或体外环境下，经特异性诱导分化可最终成为多种不同类型的成熟细胞，是治疗肝纤维化、肝硬化的新思路。骨髓间充质干细胞来源丰富、易取材、方便培养、移植后无排斥反应且其作为医疗手段无伦理限制，有良好的应用前景。

中医：中医并无肝硬化相关病名，根据其症状可归属“ 胁痛”“ 积聚”等范畴，东汉医圣张仲景建立了许多活血化瘀的方剂，有“桂枝茯苓丸、大黄蛰虫丸、下淤血汤以及桃仁承气汤”等，并表示应该以健脾方式来加以治疗，肝方面存在的问题，会在一定程度上传至脾，因此要先将脾功能改善。在肝硬化治疗方面效果显著。临床上中医与西医均对肝硬化的治疗有了明显的效果，因此，中西医结合治疗，对肝硬化的治疗提供了新的治疗途径。

间充质干细胞治疗肝硬化机制

目前对于移植的骨髓干细胞或间充质干细胞发挥治疗作用的具体机制有了初步的了解，机制可能包括：

1、直接分化：Oh 等使用 HGF 将大鼠骨髓间充质干细胞成功诱导分化为肝细胞。增值，定值等均在肝脏损伤微环境下进行。肝脏分化形成干细胞，肝细胞在发挥其自身价值与作用。 Lange 等联合应用肝细胞生长因子、成纤维细胞生长因子和表皮生长因子诱导间充质干细胞转化为肝细胞，取得了较高的成功率和转化效率。

2、旁分泌途径：Bao等的研究发现，骨髓间充质干细胞能通过旁分泌作用，分泌出大量脑源性神经营养因子（BDNF）为受损神经细胞保证营养，有效阻止细胞凋亡，并促进神经细胞发生。在肝损伤环境下，骨髓间充质干细胞能够分化出水平不一的细胞因子，且各因子相互作用，共同抵抗炎症。研究发现，不同水平的细胞因子并可能激活肝内的干细胞，促进肝细胞再生调节肝脏的功能。

3、细胞融合：有研究显示，骨髓间充质干细胞能够直接与正常的肝细胞融合，启动细胞的增殖过程，正常的肝脏细胞大量增殖，取代受损的肝脏细胞，发挥肝脏的正常功能。

4、基质金属蛋白酶：细胞外基质降解与合成的失衡是导致肝发生纤维化的又一重要原因。而基质金属蛋白酶（ matrix metalloproteinase，MMP）则是调节细胞外基质的主要物质。相关研究结果表明，MMP-9 的高表达能够有效调节肝功能，实现肝纤维化逆转，同时也能够加快细胞外基质降解速率。 Sakaida 等相关学者研究时发现在接受 BMSC 移植治疗的肝硬化模型小鼠（四氯化碳损伤模型），在肝组织中能够表达大量 MMP-9，使胶原纤维被降解，减轻肝硬化程度。

5、免疫调节机制：MSC在一定的条件下能够实现自我免疫调节，同时也能够分化出正常健康的肝细胞，改善肝脏的功能。

中药的治疗

中医诊疗疾病有其独特辨证眼光和治疗经验，对肝硬化治疗有独特的优势。现有的临床研究数据显示桃仁、川芎、柴胡、丹参、三七、赤芍、当归、红花、虫草、鳖甲、防己等中药在肝病治疗中有抗纤维化作用。

临床常用的水蛭桃仁汤、复方鳖甲软肝方、软肝冲剂、丹芍化纤胶囊、抗纤软肝颗粒、灵猫方等复方制剂用于肝硬化的治疗能够取得较满意的疗效。目前扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片、安洛化纤丸已获国家食品药品监督管理局批准，成为中药抗纤维化制剂。

扶正化瘀胶囊的主要由制五味子、绞股蓝、松花粉、桃仁、虫草菌丝、丹参共 6 味药组成，总体功效活血祛瘀、益精养肝。

研究表明其可改善肝组织微循环、调节免疫功能，促进肝硬化患者肝功能和血清学指标正常化。白藜芦醇是一种非黄酮多酚类天然化合物，具有抑炎、抗癌、抗衰老、抗氧化、调节免疫等功用，研究表明其可用于缓解糖尿病和动脉硬化和肝硬化等疾病的进展。

干细胞联合中药治疗肝硬化临床案例研究

基础研究：杨丽华在治疗肝硬化模型鼠的实验中，证实采用丹参酮IIA联合人脐带MSC移植优于尾静脉途径细胞移植组，前者的人源性白蛋白和细胞角蛋白-18的表达更高，说明丹参酮IIA与人脐带MSC移植有协同疗效，能够对肝功能的恢复起增效作用。

临床探究：周晓玲等采用人脐血间MSC结合补益肾气利湿法，治疗轻症的肝硬化患者，研究发现配合中药治疗患者疗效优于单纯干细胞移植治疗组，肝功能、红细胞免疫、纤维化和炎症指标均不同程度下降。中药与MSC联合治疗后，受损红细胞得到修复。细胞膜上C3b受体能够正常发挥作用，清除免疫复合物能力明显改善。

前景展望

近年来对于骨髓间充质干细胞的研究日趋增加，且多数研究证实其治疗急慢性肝功能损伤有显著疗效，因而有潜力成为替代肝移植治疗的疗法。中医药治疗疾病，能从多角度直接修复肝损伤或间接通过促进BMSC功能或调节移植细胞定植和免疫系统，从而提高肝功能的恢复，因而中医药联合干细胞移植在治疗肝脏疾病会有更广阔的发展前景。

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