干细胞移植在缺血性脑卒中治疗中的临床研究进展

发表时间：2021-04-12 16:28作者：中科干细胞

缺血性脑卒中的发病率居高不下，并且致死率、致残率高，严重危害人类的健康。目前，除了急性期溶栓、血管内介入治疗外，脑卒中后功能的恢复尚缺乏理想的治疗手段。

骨髓间充质干细胞(BMSCs)是一类具有自我更新、多向分化潜能的干细胞，具有可自体取材、增殖速度快、易体外培养、低免疫原性、无伦理学限制等生物学特性，作为一种新的治疗方法在缺血性脑卒中的治疗中有良好的应用前景。

目前研究显示，BMSCs不仅可以通过分化成神经元来修复卒中后的脑组织，还可以通过调节受损脑组织的微环境，减轻炎症反应，促进血管生成、神经发生、神经血管修复等，发挥减少梗死面积和减轻血脑屏障破坏的作用。

干细胞移植在缺血性脑卒中治疗中的移植时机、移植途径

BMSCs的移植时机

缺血性脑卒中超早期溶栓有4. 5h时间窗的限制，因此只有较少数患者能从中受益，而 BMSCs移植可明显延长缺血性脑卒中治疗的时间窗，在急性期、亚急性期和慢性期缺血性脑卒中的治疗中均有效。既往认为，缺血性脑卒中患者应尽早进行BMSCs移植治疗。

Kawabori等研究显示，在缺血性脑卒中后1周移植低剂量和高剂量BMSCs均可显著促进患者的功能恢复，而在缺血性脑卒中后4周进行高剂量BMSCs 移植的患者功能恢复情况优于低剂量者；认为不宜在缺血性脑卒中超急性期进行BMSCs移植治疗，而在恢复期的移植治疗可能需要提高移植细胞数量才能达到有效效果。因此，BMSCs 移植治疗还需严格把握时间窗。

骨髓间充质干细胞的移植途径

在动物实验中BMSCs 的移植途径主要有立体定向脑内注射法及经外周静脉注射、颈动脉注射、鞘内注射等，而在临床实验中多采用立体定向脑内注射及经外周静脉注射、颈动脉注射。立体定向脑内注射可将干细胞精确移植于病灶处，使梗死区及周边有更多的移植细胞，有助于细胞成活和分化，从而促进组织损伤修复；但是，立体定向脑内注射是一种有创性操作，可引起颅内感染、发热、局部损伤等不良反应，导致其临床应用受限。经外周静脉注射是一种应用比较广泛的移植方法，具有安全性高、可重复操作等特点，患者更容易接受，更适用于临床应用。

骨髓间充质干细胞移植在缺血性脑卒中治疗中的应用

单纯骨髓间充质干细胞移植

目前研究证明，BMSCs移植对缺血性脑卒中患者具有神经保护及损伤修复作用，其机制可能与促进血管生成、神经发生、神经血管修复等有关。

基础研究

Zhang等在大鼠脑缺血 21 d 时采用经股静脉注射 BMSCs 移植治疗，结果发现 BMSCs 移植也可明显改善脑缺血恢复期大鼠的神经功能缺损，并有助于减小缺血灶体积、减少瘢痕组织形成，其机制与下调 Nogo-A、 NgR、RhoA 及 ROCK 等表达，减轻炎症反应对轴突生长的抑制作用等有关，这表明 BMSCs 移植在脑缺血恢复期的治疗中仍有作用。

临床案例

Lee等对52例大脑中动脉梗死患者进行了观察者单盲临床实验和长达5年的随访，发现静脉自体BMSCs移植治疗脑卒中是安全、有效的。

Honmou等对12例缺血性卒中患者静脉注射大剂量BMSCs悬液 [ 细胞数为 (0. 6 ~ 1. 6) × 108个],结果显示患者的NIHSS均持续改善，在输注BMSCs1周后，磁共振成像评估显示平均病变体积减小>20% ，治疗后1年随访显示患者未发生任何中枢神经系统肿瘤、异常细胞生长、静脉血栓栓塞、全身恶性肿瘤或全身感染等不良反应。由此可见，BMSCs移植是治疗缺血性脑卒中的有效措施，且安全性较高。

骨髓间充质干细胞移植联合药物治疗

研究表明，阿魏酸钠联合BMSCs注射可通过上调基质细胞衍生因子1α(SDF-1α) / 趋化因子受体4轴，促进BMSCs向脑内缺血组织迁移，同时促进外源性BMSCs向神经样细胞和星形细胞分化，并通过促进脑卒中后糖代谢和内源性神经发生来增强脑实质细胞的修复能力，显著缩小缺血性脑卒中的梗死范围；其机制可能与上调骨形态发生蛋白( BMP) 2 / 4,下调Notch-1、Hes1和 Hes5表达有关。

此外，Wang等发现，静脉注射黄芪甲苷联合BMSC移植治疗可显著促进缺血性脑卒中患者的功能恢复和血管生成，联合治疗的疗效明显优于单一治疗，其机制可能与黄芪甲苷通过上调SDF-1和VEGF表达而促进BMSCs存活和迁移有关。

BMSCs联合药物可以起到更好的协同效应，其原因可能是联合药物可促进内源性干细胞增殖、提高干细胞存活及迁移、促进神经营养因子分泌、促进血管生成等。