精神分裂症（SCH）是一组病因尚未明确的慢性精神疾病，多在青壮年缓慢起病，临床表现症状各异，可引起认知、思维、情感等多方面神经精神障碍和精神运动不协调。

目前药物治理是精神疾病的主要临床治疗手段，但不可避免地存在多种弊端。

《美国精神障碍诊断和统计》手册中关于SCH维度的描述可以总结归纳为5个精神病综合征：阴性症状、瓦解症状、现实歪曲症状、紧张症状、 躁狂症和抑郁症。

SCH致病机制有以下5种主要研究假说

1. 多巴胺（DA）假说

2. 失连接假说

3. 神经发育障碍假说

4. 氧化应激假说

5. 脑形态学改变假说

NSCs是一种分布在中枢神经系统，具备多向分化潜能和自我更新能力的母细胞。当中枢神经系统发生退行性病变等损伤时，NSCs发生分裂分化补充和修复神经系统减少的神经细胞，内源性 NSCs在组织微环境的限制下很难有效地修复神经元和神经胶质细胞，而将干细胞在体外合适条件下培养再用于移植治疗能够充分发挥干细胞的修复作 用，为治疗SCH提供了新思路。

相关研究表明，精神分裂症与胚胎神经干细胞异常和神经发生有关。

潜在的SCH治疗方法

研究成果指出，当发生中枢神经系统损伤或退行性变时，内源性NSCs可能发挥神经细胞修复的作用。但由于数量不足和微环境的限制，其本身的作用非常有限，也正是因此，充分发挥干细胞的修复作用为SCH的治疗提供了全新的思路，干细胞体外诱导、培养和移植成为一种值得深入研究的新尝试。

腹侧海马的重要地位

多项证据表明腹侧海马是治疗SCH的重要靶向区域。同时患者海马的病理变化是可观察的：休息时腹侧海马的活动增加，这种过度活跃归因于抑制性中间神经元功能的缺陷［1］。因此，恢复抑制性中间神经元的功能可以使海马和DA系统活动正常化，以改善SCH阳性、阴性症状及认知障碍。

iPSCs

1998 年，研究人员首次借助临床捐献的胚胎 建立了人胚胎干细胞（ hESCs）分离技术［2］。

2006年，Takahashi和Yamanaka［3］注意到给已经分化的人体细胞导入某些特定的转录因子， 使体细胞再次编程成为兼具ESCs样多向分化和自我更新特性的多能干细胞，即iPSCs。iPSCs可分化转变成为各类神经细胞，为研究神经发育过程奠定了基础。

2011年，科研人员首次利用 iPSCs技术建立了SCH细胞模型［4］，SCH成为第一批以患者 iPSCs 衍生神经元建立模型的神经精神疾病之一。

Wen等［5］从携带突变DISC1的家族成员中产生了iPSCs系，并在这些iPSCs衍生的神经元中发现了突触缺陷，同时结合CRISPR/Cas9技术，建立了DISC1突变和突触缺陷之间的关联。

此后，研究人员应用该技术为SCH建立细胞模型，对疾病发病机制的研究陆续取得进展。

Robicsek等［6］根据前人建立的DA能神经元分化方法，从SCH患者的iPSCs分化出DA能神经元，使得神经元数量减少，DA释放减少，成熟延迟。

临床案例

《实验生物学与医学通报》上的一项研究，通过对16位复发难治性抑郁症患者进行干细胞治疗后取得了令人鼓舞的成绩：在治疗一个半月内，患者抑郁程度下降，且Beck评分结果在中度抑郁范围的最低水平。这表明，脐带血干细胞对抑郁状态下的认知功能障碍有改善作用，有助于克服治疗抵抗，且无不良反应。

△ 难治性抑郁症患者脐带血细胞的效率

临床试验研究对象为25 - 60岁的难治性抑郁症女性患者，符合重度抑郁症临床标准的复发性抑郁综合征，且抗抑郁药物治疗6个月后无反应。

研究将对象分为两组，治疗组13人，对照组3人。治疗组每隔一周输注一次浓缩脐带血细胞，共4次，单次细胞剂量是2.5 x 10^8。对照组则输注经过相同处理和冷冻的外周血白细胞，两组都同时接受标准的抗抑郁药物治疗。

△ Beck抑郁量表评分对比

治疗结果显示：抑郁症的情感减退虽然并没有被完全逆转和缓解，但患者病情有所改善，表现为出现乐观态度，及更生动的面部表情。

治疗组与对照组在HDRS-17评分上无显著差异，尽管在治疗中有小幅度波动，但治疗组始终保持在中度抑郁范围，而对照组则在6周时就回到了初始水平。

△ MCCB评分对比

研究也证实了干细胞可以通过释放神经营养因子发挥其旁分泌作用，通过代谢和心理刺激作用在临床上表现出来，促进患者对基础神经药物治疗的反应，同时干细胞具有多向分化和再生功能，可以有效修复受抑制的神经细胞，激发它们活力。

总结

研究者认为对SCH发病机制的深入研究对抗精神病药物的研发具有重要指导意义，相较于传统采用典型或非 典型抗精神疾病药物的治疗方法而言，采用体外 定向诱导分化 iPSCs 治疗 SCH 具有众多优势，发展前景非常光明。根据已经报道的临床应用案 例，该技术的成熟和普及必将成为精神疾病患者的福音。

参考资料

【1】：Yizhar O, Fenno LE, Prigge M, et al. Neocortical excitation/inhibition balance in information processing and social dysfunction [J]. Nature, 2011, 477(7363): 171-178.

【2】：Nichols K, Koppes R, Koppes A. Recent advancements in microphysiological systems for neural development and disease [J]. Curr Opin Biomed Eng, 2020, 5(3): 145-147.

【3】：Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors [J]. Cell, 2006, 126(4): 663-676.

【4】：Watmuff B, Berkovitch SS, Huang, JH, et al. Disease signatures for schizophrenia and bipolar disorder using patient-derived induced pluripotent stem cells [J]. Mol Cell Neurosci, 2016, 73: 96-103.

【5】：Wen ZX, Nguyen HN, Guo ZY, et al. Synaptic dysregulation in a human iPS cell model of mental disorders [J]. Nature, 2014, 515 (7527): 414-418.

【6】：Robicsek O, Karry R, Petit I, et al. Abnormal neuronal differentiation and mitochondrial dysfunction in hair follicle-derived induced pluripotent stem cells of schizophrenia patients [J]. Mol Psychiatry, 2013, 18(10): 1067-1076.