干细胞疗法治疗小儿脑瘫的作用机制

发表时间：2021-07-15 16:43作者：杭吉干细胞科技

脑瘫是一种运动和姿势发育持续性障碍的综合征，这种综合征是由发育中胎儿或婴幼儿脑部的非进行性损伤引起的，脑瘫同时常伴有感知觉、认知、交流、行为障碍、癫痫以及继发性骨骼肌肉等问题，需要广泛和多学科的管理。

目前治疗脑瘫的方法有很多，如物理治疗、作业治疗、假肢矫形、药物干预、高压氧治疗、外科手术等，但是上述治疗方法几乎都是以改善患者活动和功能参与为目的，都不能完全治愈脑瘫。

近年来，干细胞疗法作为多种新生儿疾病的治疗手段正在迅速发展，多项动物实验和临床研究表明干细胞移植治疗脑瘫是安全有效，这为脑瘫患儿及其家庭带来了新的曙光。

脑瘫的发病主要机制

任何影响胎儿或者新生儿脑部发育的因素都有可能导致脑瘫，这些因素大致分为以下 3 类：

①宫内因素：胎儿生长受限，胎盘血管疾病，宫内感染或者炎症，先天畸形；

②围产期因素：早产，胎盘早剥，绒毛膜羊膜炎，新生儿窒息；

③产后因素：脑室内出血，室周白质软化症、败血症和新生儿卒中。

干细胞移植治疗脑瘫

神经细胞的损伤和细胞信号传导的中断会导致正在发育中的复杂的神经网络受损，而干细胞具有自我更新和分化成多种组织细胞的能力，可以在关键的神经发育窗口同时修复多个受损的神经成分，这种干预措施可能会给脑瘫患儿带来更好的疗效。

干细胞疗法治疗脑瘫的主要机制

最初认为干细胞移植治疗脑瘫的关键机制是细胞分化后的替代作用，但是最近有研究表明移植的干细胞介导脑瘫患者功能恢复的主要作用来自于旁分泌效应对中枢神经系统微环境的影响，而不是直接的细胞替换。

旁分泌的一些细胞因子如粒细胞集落刺激因子、脑源性神经营养因子、表皮生长因子、胶质细胞源性神经营养因子、肿瘤坏死因子α,IL-10,前列腺素E2等在免疫调节，髓鞘的形成以及神经前体细胞的存活、增殖与分化等方面发挥了重要的作用，同时还能促进NSCs的迁移和增殖。

此外，干细胞还分泌含有miRNA,蛋白质，受体等多种可以促进损伤大脑发育的细胞外囊泡，如外泌体。外泌体很容易穿过血脑屏障，并且可以通过炎症驱动机制积聚于损伤区域，调节免疫信号的传导，促进血管生成，同时还能影响转录和翻译后修饰。有研究已经证明MSCs分泌的外泌体能够改善大鼠出生后炎症性脑损伤的认知和运动功能。

干细胞的最佳移植途径、剂量和时机很重要

确定最佳移植途径对临床上干细胞移植治疗脑瘫至关重要。因为移植途径会直接影响干细胞到达损伤部位的有效剂量。目前，可以通过脑室，鞘内，鼻腔，肌肉和血管移植干细胞。

有研究者对干细胞移植剂量和时机进行了探索。

Drobyshevsky等将人UCBCs移植入脑瘫兔模型中发现大剂量的UCBCs比一半大剂量的UCBCs更能显著改善动物的运动姿势，肌力和肌张力障碍，此外他们通过MRI生物标记物或者PCR还发现在新生儿期注入的UCBCs几乎没有穿过大脑，这也证明了干细胞是通过旁分泌作用而不是直接的细胞整合或增殖效应发挥治疗作用。

McDonald等认为出生后4h可能是临床上干细胞移植的一个关键的时间点，尽管越早干预疗效会越好，但是移植的确切时间还取决于诊断脑瘫的时间，获得家属同意所需的时间以及临床试验的结果。

临床案例

①：在Nguyen等进行的一个非对照的临床研究中，40名脑瘫患者接受了自体骨髓单核细胞的移植后，他们的运动功能和肌张力都比治疗前有了明显的改善，在接受治疗后没有用明显的副作用和不适反应，该研究表明细胞疗法对于缺氧引起的脑瘫是安全有效的。

②：在Jessica等的二期临床试验中，他们证明了脑瘫患儿自体脐带血的输注可以改善患者的运动功能，通过MRI发现患儿大脑的感觉运动网络连通性增加，且这种连通性与输注剂量有关。

③：Huang等证明了输注人脐带血来源的MSCs联合基础康复治疗对改善脑瘫患儿的总体运动能力和综合功能是安全有效的,而且在治疗后的第3、6、12、24个月随访中通过脑电图的结果证明了脑功能有所改善,但是常规MRI并未发现患儿大脑结构的改变等,研究者认为可能与MRI的灵敏度有关。这也提示我们,细胞疗法和其他康复技术结合可能会达到更好的治疗效果。

④：国内其他研究者采用自体骨髓MSCs转化NSCs移植治疗52名脑瘫患儿,在接受治疗后的第1个月、第6个月、第18个月后通过粗大运动功能评定(GMFM-66和GMFM-88)评估总体运动功能,发现移植干细胞后,患儿的GMFM评分明显改善,并且研究者比较了不同移植方式(颅内移植和腰椎穿刺)、患儿年龄和性别对疗效的影响,均未发现有显著性差异。