前言

近年来，人口老龄化已逐渐成为社会关注的焦点，而衰老与感染性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、自身免疫失调性疾病、肿瘤等疾病的发生率升高直接相关。

机体衰老伴随着免疫功能的紊乱是这些疾病发生的重要原因之一。

免疫衰老通常定义为机体的先天性和适应性免疫系统发生与年龄相关的结构和功能改变。

为了满足日益增长的老年人口健康相关需求，对年龄相 关性免疫衰老的研究迅速发展。

同时，对免疫衰老指标的量化有助于评估机体免疫功能状态，对健康管理、重大疾病的预防和指导临床治疗决策具有重要意义。

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人体的免疫系统

人体的免疫系统包括：淋巴器官、淋巴组织及免疫细胞。

淋巴器官：包括中枢淋巴器官(胸腺和骨髓)及外周淋巴器官(淋巴结、脾和扁桃体)。

淋巴组织：外周淋巴器官的主要组成部分，同时也分布于消化道、呼吸道等部位。

免疫细胞：由造血干细胞分化而来，在人体发挥着消灭体内外有害物质及清除衰老、变性、死亡细胞的作用，具有外察诸异、内审诸己的特点，被誉为人体的健康卫士，包括淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞、DC细胞、粒细胞及肥大细胞等。

工作中的免疫细胞

如若免疫系统功能低下或紊乱，则极易导致疾病的发生，包括各种病原微生物的入侵、肿瘤细胞的扩增以及自身免疫病的产生，同时也会导致衰老进程的明显加速，致使生命质量及寿命受到严重不利影响。

机体衰老与T细胞改变有关

T淋巴细胞(T lymphocyte)简称T细胞，是由来源于骨髓的淋巴干细胞，在胸腺中分化、发育成熟后，通过淋巴和血液循环而分布到全身的免疫器官和组织中发挥免疫功能。

1962年，Walford提出免疫衰老学说认为，免疫功能的衰退是造成机体衰老的重要因素。 随着年龄的增长，免疫器官老化、免疫细胞及细胞因子降低，机体的免疫功能逐渐减弱，感染性疾病、肿瘤发病率、死亡率逐渐增高。

T细胞是免疫细胞的主要组成部分，它具有多种免疫功能，如产生细胞因子、参与特异性免疫应答、清除病原体、衰老细胞、突变细胞以及癌细胞，是人体中为抵御疾病感染、肿瘤而生的警卫队。

因此，T细胞的数量功能及多样性对抵御癌症至关重要。 25岁后，随着年龄的增加，T细胞的多样性随之下降 。

T细胞的多样性越高，则意味着能够杀灭各种细胞病原体的种类越多，随着年龄的增加，T细胞多样性降低，无法消灭相应的病原体，疾病发病率也就随之增加。

机体衰老与NK细胞有关

自然杀伤细胞（Natural Killer cell，即NK细胞），是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，而且参与超敏反应和自身免疫病的发生。

在面对癌细胞时，NK细胞可以直接识别并杀死癌细胞，因此也被称为人体抗癌第一道防线。

衰老相关的NK细胞亚群及其免疫功能的变化：NK细胞是由CD3- CD16+CD56+表面表型所定义的细胞毒性淋巴细胞群，约占循环淋巴细胞总数的 7﹪~ 15﹪，参与肿瘤细胞和病毒感染细胞的识别和裂解。

NK细胞主要通过产生各种效应细胞因子和直接细胞毒性作用发挥功能。其中分泌的IFN-γ 可直接增强靶细胞免疫原性，促进适应性免疫应答，细胞毒性活动依赖于颗粒酶和穿孔素，从而在固有免疫应答中发挥重要作用。

NK细胞免疫衰老的特点：是NK细胞亚群的重新分布，激活性受体的表达减少，细胞毒性降低。根据CD56表面表达的相对密度，可以将NK细胞分为CD56dim 和CD56bright2个表型和功能不同的亚群。

随着年龄的增长，以分泌细胞因子为主的CD56bright 不成熟NK细胞逐渐下降，从而影响其他免疫细胞的信号传导和募集；同时 以杀伤功能为主的 CD56dim 成熟 NK 细胞不断增多并开始表达CD57，但对 IL-2 等细胞因子的增殖反应性降低（表 2）

研究发现，NK细胞的数量及功能在40~50岁后显著下降。NK细胞的功能逐渐减弱，癌症发病率却随之增加。在对日本中年及老年人随访11年后显示，NK细胞的活性和功能与肿瘤组织的大小、转移以及不良预后息息相关。

机体衰老与B细胞有关

B 淋巴细胞产生于骨髓，成熟于脾脏，同时B细胞负责 抗体的分泌，在体液免疫中发挥重要的作用。

随着年龄的增长，骨髓产生B细胞数量及受体多样性降低，产生抗体数目减少，这降低机体对感染和疫苗接种的反应性，并增加自身 反应性抗体的产生。

此外，B 细胞亚群也发生年龄相关性变化，初始B细胞及记忆B细胞（CD3- CD19+ LgD+ CD27- ）数量降低，同时伴衰老的B细胞（CD3- CD19+ LgDCD27- ）数量增加（表 3）。

记忆B细胞产生高水平的炎症性细胞因子 IL-1、IL-6 和 TNF-α 等，提示 B 细胞可能参与老年人炎症环境的生成和维持。

研究发现，衰老也会影响B细胞的质量和数量。与年轻人相比，老年人的B细胞百分比数量下降，抗体类别转化重组缺陷。不仅如此，记忆B细胞数量增多，导致了老年患者慢性炎症的发生。

随着年龄的增长，老年人的免疫效果明显下降。面对相同的病原体，发挥作用的B细胞数仅及年轻时的1/10～1/50。例如，接种流感疫苗后60～74岁组的血清阳性保护率为41%～58%，75岁以上的阳性保护率下降到29%～46%。

机体衰老与DC、中性粒细胞和单核巨噬细胞有关

DC是体内功能最强的抗原提呈细胞（APC），是沟通先天和适应性免疫反应的主要桥梁。老年人的髓样DC表达PI3K的活性降低，吞噬活性和趋化性能力下降，同时浆细胞样DC产生Ⅰ型和Ⅱ型的干扰素减少，抗原提呈能力下降。

中性粒细胞、单核巨噬细胞功能的缺陷主要是随年龄变化的细胞信号失调介导的，细胞因子特别是IL-6和TNF-α等炎性细胞因子的减少。

随着年龄增长，巨噬细胞趋化性、抗原提呈能力和吞噬作用减弱，出现M2型巨噬细胞极化现象，Toll样受体（TLR）信号通路及其效应功能受损，从而增加了老年人对疾病的易感性。

机体衰老与骨髓源性抑制细胞有关

MDSCs是骨髓形成过程中由髓系祖细胞发育而来的一组免疫抑制性髓样细胞。

随年龄增长，骨髓造血细胞分化为髓样细胞增多，在癌症、感染性疾病、创伤、骨髓移植和自身免疫性疾病等炎症条件下，MDSCs向粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和DC的骨髓成熟过程都会受到损伤，这可能有利于MDSCs的积累。

衰老过程与骨髓、血液、脾脏和周围淋巴结中MDSCs的增加有关。

研究表明，MDSCs是随着年龄增长而显著增加的特殊免疫抑制因子，是适应性免疫系统衰老的有效诱导因子， 而T细胞是MDSCs诱导免疫耐受的主要靶细胞，这些细胞可以分泌IL-10、TGF-β、活性氧（ ROS）等有效的抗炎和免疫抑制因素，抑制T细胞的增殖和功能，导致幼稚T细胞数量逐渐减少，允许肿瘤免疫逃逸。

同时 MDSCs的扩增也会通过抑制IL-2介导的NK细胞毒性作用，进一步降低NK细胞功能，加速机体免疫系统的衰老（图1）。

免疫细胞衰老与年龄相关性疾病的关系

免疫细胞衰老与神经退行性疾病：阿尔茨海默症（AD）是一种进行性神经退行性疾病。

最近研究表明淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结不能完全解释 AD的发病机制，并提出持续性病毒感染及炎症性衰老可能在AD中起着关键作用。

机体衰老过程中，持续性抗原刺激适应性免疫系统，使记忆性T细胞增加，CD28共刺激受体表达缺失，CD4+ CD28-T 细胞分泌IFN-γ增多，激活小胶质细胞过度分泌炎性细胞因子。

而小胶质细胞对β淀粉样蛋白（Aβ）的吞噬能力严重下降，Aβ具有抵抗微生物的防御因子作用，参与小胶质细胞的活化，协同刺激先天性免疫应答产生大量炎症性因子 ，导致神经元的破坏和动脉斑块的形成，进一步加重脑组织炎症状态，从而促进AD的发展。

此外，记忆性B细胞和DC细胞分泌IL-6、IFN-γ和TNF-α的基础水平在老年人中升高，形成的慢性低度炎症与动脉粥样硬化所致的帕金森病、AD等神经退行性疾病有密切联系。

因此，随着年龄的增长，免疫系统的改变会导致低度炎症，这可能有助于AD的发展。

免疫细胞衰老与心血管疾病：免疫衰老过程中T细胞亚群的变化可能有助于动脉粥样硬化的发生和进展，动脉粥样硬化是一种典型的炎症性疾病，衰老免疫细胞表达衰老相关分泌表型（SASP），分泌大量IFN-γ，刺激CD4+T细胞的浸润和先天性免疫反应发生，进一步加重炎症反应，促进冠心病发展。

据报道，在慢性心力衰竭 （CHF）病程中，单核细胞表达TLR-4增加， 可能与血浆中TNF、IL-6和IL-1等促炎细胞因子的水平增加有关，可以预测CHF患者的长期生产率，而随着年龄的增长，白细胞的TLR系统也发生了类似的变化 。

免疫细胞衰老与糖尿病：糖尿病是老年人最常见的疾病之一。机体衰老过程中，氧化应激增加，血浆中IL-6、TNF 和 CRP 等炎症标志物升高，可导致一定程度的胰岛素抵抗， 促进 2 型糖尿病的发展。

免疫衰老细胞分泌IFN-γ增加，介导自身免疫功能障碍，破坏胰岛β细胞，参与1型糖尿病的发生。

因此，糖尿病被认为是一种与免疫衰老相关的炎症性疾病。

免疫细胞衰老与自身免疫性疾病、癌症：B细胞根据来源不同可分为 B1、B2两个亚群，B1细胞主要产生自身反应性抗体，介导自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、Graves病等疾病的发生发展，衰老个体中B细胞数量增加，与老年人自身免疫性疾病的发生率增高有关。

此外，免疫衰老会加速衰老细胞的积累，促进组织退化和恶 性转化，导致肿瘤细胞出现免疫逃逸，加速癌症的发生发展进程。因此，抑制机体免疫衰老有望成为肿瘤免疫治疗的新策略。

总结

免疫细胞的衰老导致免疫系统整体功能的衰老。

另外，了解各种免疫细胞发生衰老的标志性改变和机制是进行临床干预的重要基础。在疾病治疗和预防方面，免疫评估将发挥重要的作用。

希望进一步了解人类免疫细胞衰老和炎症如何与机体衰老相互作用，从而导致 发病率和死亡率的增加，并找到改善老年人健康寿命的关键途径。

相信有朝一日，我们也能利用免疫细胞放慢衰老的脚步 。