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干细胞移植治疗能改善肝硬化的肝功能,提高长期生存率

发表时间:2022-03-07 16:55作者:杭吉干细胞科技

中国,超过五分之一的人群饱受肝脏疾病的困扰,乙肝,丙肝,脂肪肝,肝硬化,肝癌,药物性肝病等疾病都是常见的肝病,在这些疾病里,有一种疾病一定不能忽视,那就是肝硬化和肝癌,这两种疾病被称为肝病的终末阶段,数据显示,我国的肝硬化患者高达700万人,而我国每年约33万人死于肝硬化和原发性肝癌。肝癌疾病负担占全球50%以上。

 图源来源:人民政协网截图

肝硬化是各种肝脏疾病的晚期阶段,近年其发病率和病死率逐渐升高。肝硬化形成的主要因素包括肝炎病毒、酒精性肝炎、自身免疫性肝病等,这些因素均可导致正常肝细胞坏死和肝星状细胞活化,进而造成肝内细胞外基质过度沉积和肝脏结构破坏。

除肝移植外,目前仍缺乏有效的终末期肝硬化治疗方法,因此在肝硬化早期阶段进行有效抗纤维化治疗显得尤为重要。

近年来,随着再生医学的发展,以干细胞移植为主的肝移植替代治疗已成为最具潜力的肝硬化治疗手段。干细胞是一种具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞群,可在特定条件下分化为不同类型的细胞。

目前在肝硬化治疗领域研究较多的是胚胎干细胞(ESCs)、诱导性多能干细胞( iPSCs)和间充质干细胞(MSCs) 、造血干细胞(HSCs)

由于干细胞在体内可通过分化为肝细胞、免疫调节、抗炎、抗纤维化、抗氧化应激和抗凋亡等途径促进肝损伤修复;因此,未来干细胞移植有望成为延长肝硬化患者生存率的有效方法。

干细胞治疗肝病原理

干细胞治疗肝病的原理主要有以下几个方面:

1)分化再生为肝细胞。干细胞在进入人体内能够通过归巢效应,迁徙到受损的肝组织周围,并分化再生为新的肝细胞,替代原有损伤细胞,缓解肝脏损伤,帮助肝功能修复与再生;

2)分泌多种细胞因子。干细胞具有旁分泌多种细胞因子的作用,这些细胞生长因子能够在肝损伤的环境中相互影响,表现出抗炎症反应作用,从而促进肝细胞再生;

3) 抗纤维化。间充质干细胞能够通过高表达基质金属蛋白酶降解细胞外基质,直接降解肝内过量沉积的细胞外基质,从而减轻肝纤维化;

4)免疫调节。干细胞具有免疫调节的功能,它能够通过抑制免疫细胞来进行肝脏内部环境的微调节,可减轻炎症反应所带来的肝脏组织损伤。

临床研究

①胚胎干细胞(ESCs):ESCs是早期胚胎或原始性腺中分离出来的一类细胞,具有无限增殖和分化形成各种组织细胞的潜力,在细胞替代治疗方面具有广阔的应用前景。

利用ESCs治疗肝病也有相关研究,Tolosa等将欧洲人类胚胎干细胞系(VAL9)移植到急性肝衰竭小鼠体内,发现可以有效填充肝组织、恢复肝功能。

目的:观察胚胎肝干细胞治疗失代偿期肝硬化的临床疗效和安全性。

方法:将48例失代偿期肝硬化患者随机分为治疗组22例和对照组26例,均使用保守基础治疗,治疗组同时使用胚胎肝干细胞移植术(采用介入方法分别1/3 注入脾脏, 2/3注入肝脏)。

治疗24周后评价两组临床疗效及child-Pugh评分情况。

结果:治疗组胚胎肝干细胞对失代偿期肝硬化肝功能复常显示良好治疗效应,临床症状有不同程度改善。治疗组总有效率为86.4%,对照组为73%。治疗组显效率13.6%,明显高于对照组的0%。两组治疗后child-Pugh积分均较治疗前明显下降,治疗组下降幅度明显优于对照组。见表一。

两组病例治疗前后肝功能改变:治疗前与治疗后24周肝功能有显著变化,两组ALT、AST、ALB、TP、ALP、GGT复常率基本相似,详见表2。

结论:胚胎肝干细胞治疗失代偿期肝硬化对临床症状的改善和肝功能恢复有较好治疗作用,治疗组生活质量明显改善。

②诱导多能干细胞(iPSCs):iPSCs由研究者于2006年首次发现,是一种通过特定的介质将成体细胞诱导并重新编程为未分化状态的多能干细胞,具有与ESCs相同的增殖和分化潜能,并同时避免了伦理问题,是最有潜力的干细胞。

Takayama等将1106个人类iPS-HLCs经皮内移植到急性和慢性肝衰竭模型小鼠体内,观察发现,移植小鼠的存活率和血清白蛋白水平显著提高,并且提示人iPS-HLCs的治疗作用主要由肝细胞生长因子(HGF)的分泌来实现的。

③间充质干细胞(MSCs):研究发现MSCs能定向分化为HLCs,并对肝细胞发挥免疫调节、抗炎、抗纤维化、抗氧化应激和抗凋亡等作用,是细胞替代法治疗肝硬化最具有应用价值的成体干细胞。

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大量动物实验和临床研究显示,MSCs移植替代治疗肝硬化具有显著优势。

案例一:李静等对2017年11月前发表的MSC移植治疗肝硬化的RCT进行荟萃分析,共纳入研究了394例肝硬化患者,最后得出结论,MSCs移植治疗可显著改善失代偿期肝硬化患者的肝功能,降低病死率。

案例二:2021年,王福生院士团队在《国际肝病学杂志》发表的研究结果(预印本)显示,间充质干细胞显著改善了失代偿性肝硬化的肝功能及长期生存率。在本次随机对照研究,共有219例乙肝相关失代偿期肝硬化患者参加,其中对照组111人,治疗组108人。随访时间达到了75个月。治疗组每间隔4周输注脐带干细胞,共3次。同时,两组都接受常规治疗,并接受随访。该研究证实了间充质干细胞的长期效果。

④造血干细胞(HSCs):HSCs位于骨髓中,是血液系统中的成体干细胞,具有分化为血液和免疫系统所有细胞的能力。与其他类型干细胞相比,HSCs具有易于获得、成本低、可来源于自体而无需使用免疫抑制剂等优点。

近年来,基于HSCs移植治疗肝硬化的研究取得了显著成果。

Guo等回顾性分析了282例肝硬化患者接受自体HSCs移植治疗的远期临床疗效,发现实验组的存活时间明显高于对照组,移植后1、2、3、5年肝功能均有明显改善。且两组的肝癌总发生率无显著性差异(21.1%vs20.4%)。

另外有多项临床研究也表明,HSCs移植能有效地改善晚期肝硬化患者的肝功能、肝组织形态学以及提高患者的生命质量。

展望

综上所述,目前干细胞在肝硬化治疗领域具有广阔的应用前景,基础及临床研究均取得了巨大进展。

虽然干细胞移植治疗肝硬化安全、有效,但未来仍需更大规模的临床研究确定最佳的细胞来源、输注途径、剂量以及治疗窗口等。

随着技术和理论的逐步成熟,干细胞移植治疗肝硬化将会更加安全、有效、便捷的展开。

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