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干细胞移植治疗帕金森哪种细胞类型最为合适

发表时间:2022-03-15 14:47作者:杭吉干细胞科技

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种常见于中老年人的神经退行性疾病,其主要临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌肉强直和姿势步态异常等。此外,一系列非运动症状可出现在运动障碍之前,包括焦虑、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、情感和记忆障碍等。


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根据帕金森基金会统计数据,全世界有超过1000万人患有帕金森病它是阿尔茨海默病之后第二常见神经退行性疾病。


其主要病理特征为黑质多巴胺(DA)能神经元变性缺失和路易小体形成,从而导致脑内重要神经递质———DA的减少并表现为运动障碍。


目前认为帕金森病已知的病因有以下几方面:遗传、环境毒素、人口老龄化加速、氧化应激、药物所致、脑损伤。


尚无治愈方法,临床上主要以对症治疗为主,包括药物治疗、脑深部电刺激(DBS)疗法等。长期的药物治疗较易引起症状波动,以及异动症等并发症发生,尚不能阻止疾病的发展,无法使已损伤的神经元再生。


近年来,干细胞移植技术针对神经退行性疾病(帕金森、肌萎缩侧索硬化症多发性硬化症老年痴呆等)已成为科研人员尤感兴趣的一个领域。而干细胞移植技术可以修复受损的DA神经元,重建大脑神经回路,恢复多巴胺分泌水平。成为极具前景的治疗途径。

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干细胞是一类具有自我更新能力并可分化为至少一代种子细胞的原始祖细胞而具有向DA能神经元分化潜能的细胞类型,主要包括胚胎干细胞(ESC)、成人或胚胎神经干细胞(NSC)、诱导多能干细胞(IPSC)、间充质干细胞(MSCs)等,其已成为细胞治疗PD中常用的种子细胞。

现就近年来用于细胞移植治疗帕金森研究的干细胞类型作一综述,并对其治疗帕金森的优缺点进行比较。


胚胎干细胞(ESC)



胚胎干细胞(ESC)是来源于胚胎内细胞团的一种亚全能性细胞系,具有自我更新及多向分化的能力。


研究发现,ESC具有分化的多潜能性,在特定条件下可分化为3个胚层来源的各种细胞, 包括定向诱导分化为DA能神经细胞;此外,ESC还易于进行基因改造,为提高移植成功率、移植后存活率和定向分化转化率提供了可能。


因此,ESC是细胞移植最理想的种子细胞,将其应用于PD的干细胞移植治疗具有非常广阔的前景。

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Widner等将流产胎儿的中脑腹侧细胞移植到帕金森患者的双侧纹状体后,用荧光标记法发现多巴胺的量增加,且患者的部分功能明显改善。多年的临床移植研究已证实,这种移植治疗能够重建、修复和改善变异、受损或功能缺乏的神经通路,


但该治疗结果具有明显的可变性,因而限制了其在临床上的广泛应用。而且胎儿脑细胞移植的供体来源困难,一名患者需要至少8个流产胎儿,这在标准临床治疗中是不可取的。另外,还存在着伦理道德等问题。


神经干细胞(NSC)



NSC为一类具有自我更新能力,并能分化为神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞等的干细胞,其存在于胚胎中脑组织和成人海马齿状回下分子层和前脑的室管膜下区等。近20年来,NSC也被广泛应用于细胞移植治疗PD的实验室研究。

有研究结果表明,将获得的NSC进行体外培养并诱导转化使其能够产生DA能神经元,再将其移植入PD大鼠脑后,可改善PD大鼠的部分运动功能。

临床研究



通过“神经干细胞移植治疗帕金森”关键词在万方数据官网检索相关文献,发现相关文献多达408条

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目的:探讨神经干细胞治疗帕金森病的疗效及用药的合适时间、剂量、预后。

方法:实验组、对照组各11例患者鞘内注射神经干细胞,在治疗前1d、治疗后1h、治疗后第3、7、30、60天采用统一帕金森评分量表进行评分。

结果:在治疗后1h,两组疗效开始出现显著性差异。治疗后第3、7、30、60天,均有显著性差异。

结论:神经干细胞可在体外稳定扩增,并且具有分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的能力。

通过随访发现神经干细胞移植能有效控制帕金森病病理进程、恢复受损脑功能,改善患者的神经功能,无明显并发症。可见应用体外长期扩增的人类神经干细胞移植治疗帕金森病是可行和有效的

诱导多能干细胞(IPSC)



IPSC与ESC极其相似的高度增殖和多向分化潜能远远超过其他已知的成体干细胞,且取材方便,来源广泛,随后有多项研究证明,从各个胚层来源的胚胎、新生儿、成人体细胞(如上皮细胞、肝细胞、胃细胞、成熟B淋巴细胞、胰岛B细胞等)均可成功地诱导出iPSC。其可以是患者特异性或疾病特异性来源,具有无免疫排斥反应和伦理问题等优点;可进行自体移植。


自Takahashi等发现小鼠iPSC可分化为DA能神经元后,更多关于iPSC移植治疗PD的研究被报道。


Wernig等将大鼠iPSC在体外培养成DA神经前体细胞后移植入PD大鼠纹状体内,结果发现,iPSC来源的神经元与受体大鼠原有的神经元形成突触,且PD大鼠的症状得以明显改善。


因此,IPSC用于PD的细胞移植治疗具有很广阔的应用前景。iPSC也具有形成肿瘤的风险,不同诱导方案间其转化效率、致瘤风险的差异亦未明确


骨髓MSC(BMSC)



BMSC为一种来源于骨髓,并能够分化为脂肪细胞、成骨细胞和软骨细胞等的成体干细胞类型,该类细胞经过诱导也可转化为神经细胞和心肌细胞,因此MSCs被认为可能应用于临床治疗PD等退行性病变,并引起广泛的关注和研究兴趣。

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与其他细胞相比,MSCs用于PD的临床治疗有以下优势:

①极大程度克服了免疫排斥的发生,由于MSCs具有内在的组织相容性,可以自体移植,来源也相对更经济、方便;

②MSCs自体移植无伦理问题;


然而,MSCs应用于临床尚存在诸多问题,如MSCs分化为神经细胞的机制和如何提高其分化转化率。

脐带血干细胞(UBMSC)



脐带血是靠近新生儿一侧胎盘和脐带内的血液,经研究发现脐血中不仅含有丰富的造血干细胞,同骨髓一样,其还含有丰富的MSC,即脐带血来源的MSC(UBMSC)。

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与其他细胞类型相比,UBMSC用于细胞移植具有以下优点:

① 来源广泛,采集方便,易保存和运输,且对供者几乎无伤害;

② UBMSC较BMSC更原始,增殖分化能力更强;

③ 免疫原性低,免疫排斥反应的发生率较低;

④ 社会、伦理等方面的争议不大;


这些优点使UBMSC成为细胞移植治疗PD理想的种子细胞,有着广泛的临床应用。


但由于UBMSC移植治疗PD的研究起步晚,将其用于临床前需要花费更多的时间和精力进行如寻找完善的分离、培养和扩增UBMSC的方案;提高其分化转化率等实验室研究。



干细胞移植治疗帕金森现状




截至2022年3月15日,利用干细胞治疗糖尿病已经在临床上大量开展,以“干细胞帕金森”为关键词在clinicaltrials.gov网站上检索,共检索到干细胞治疗糖尿病临床试验共计28

干细胞移植治疗帕金森研究进展


总结




ESC、NSC、IPSC、MSC和UBMSC是目前细胞移植治疗PD常用或具有广阔应用前景的干细胞类型,各具优缺点。

值得一提的是,IPSC、NSC、UBMSC、IPSC有类似于ESC无限增殖和分化潜能的特质,但其无免疫排斥反应和伦理问题,且取材方便,甚至可以是患者来源,关于其可能产生肿瘤的问题,随着更严密、有效的分化和筛选技术的发展可得以改善。

因此,目前虽然对于神经干细胞移植治疗PD的研究成果有限,但是其无可比拟的优势不容忽视。

随着干细胞技术的不断发展,用于干细胞移植治疗帕金森病的技术在不断探索和优化,为实现治疗帕金森病提供了希望。
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