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干细胞移植在治疗肝损伤中的应用研究进展

发表时间:2022-04-15 16:21作者:杭吉干细胞科技
肝脏是人体内最重要和最复杂的器官之一。药物、饮酒、病毒等多种因素均可造成肝损伤,由此引发的肝炎、脂肪肝、肝硬化等在我国为常见肝脏疾病

肝损伤进一步发展形成的不可逆的肝衰竭是肝损伤患者死亡率较高的原因之一,而常规保肝治疗效果大多不理想。

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肝损伤进程



肝损伤如何治疗效果好




对于严重肝损伤或者肝衰竭患者,采取原位肝移植治疗仍是目前最有效的方法。据报道,接受原位肝移植的患者5年生存率可达70%以上。然而,由于供体缺乏、手术风险、长期并发症以及伦理问题,原位肝移植在临床中的应用受到诸多限制。

干细胞是一群具有自我更新和多向分化潜能的细胞。根据其来源的不同,分为胚胎干细胞和成体干细胞。

间充质干细胞(UCMSCs)是来源于中胚层间充质的成体干细胞,间充质干细胞具有采集方便、来源丰富、分化潜能大、增殖能力强、低排斥免疫原性等显著的优点,可避免患者自体干细胞获取时的痛苦及自体来源数量的限制。它们具有独特的免疫调节作用、自我更新和跨胚层多向分化潜能等特点,正逐渐成为干细胞治疗的理想种子细胞。

干细胞移植治疗作为原位肝移植治疗的有利补充和替代,为各种终末期肝病的治疗提供了新的思路和手段。

在动物实验和临床研究中均发现,MSCs对肝纤维化、急性肝衰竭、 药物性肝损伤有较好的治疗作用。

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干细胞治疗肝损伤的主要作用机制




目前认为间充质干细胞可能通过多种途径来发挥作用

多向分化:干细胞具有多向分化能力,在一定条件下可以分化为肝样细胞,替代受损以及坏死的肝细胞,从而对肝衰竭起到治疗作用。

替补作用:定向分化为肝细胞发挥替代作用;

归巢性:目前研究者们认为,肝损伤时干细胞可归巢至损伤部位分化为类肝类细胞进而发挥肝细胞功能。

旁分泌与免疫调节:干细胞不仅分泌多种免疫调节因子,还可抑制转化分泌肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)、IL1、IL6等促炎症因子释放促进组织再生、抗纤维化作用。

干细胞可以通过调节固有和获得性免疫细胞,抑制免疫细胞增殖、迁移,增强损伤肝脏的抗炎机制。近期研究提出干细胞分泌外泌体(Exosome)、胞外囊泡(Extracellular vesicles,EVs)等可能参与调节细胞再生及免疫调节

干细胞还能通过分泌促血管生成因子,包括VEGF、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、HGF和成纤维细胞生长因子2 (FGF-2),促进血管的生成



干细胞移植在肝损伤中的临床应用




Shi等评估了间充质干细胞治疗乙型肝炎病毒感染相关的慢加急性肝衰竭患者的安全性和有效性。

结果:发现间充质干细胞静脉输注后可增加患者血清白蛋白和胆碱酯酶水平、凝血酶原活性以及血小板计数,同时显著降低血清总胆红素、ALT和AST水平,改善肝功能,减少终末期肝病模型评分,从而提高患者生存率。

陈榕等开展了一项将间充质干细胞用于同种异体肝移植受者的随机对照研究,共纳入50例肝移植受者,试验组和对照组各25例,试验组分别行术中门静脉输注间充质干细胞及术后第3天颈内静脉输注间充质干细胞,对照组按常规肝移植方案进行,两组受者术后免疫抑制方案相同。

结果:提示肝移植术后静脉输注间充质干细胞安全、可行,早期可促进调节性T细胞的增殖和活化,降低辅助性/诱导性T细胞比例及CD4+/CD8+T细胞比值,改善受者免疫状态。



干细胞移植治疗肝损伤的三大优势性




生存率提高



研究者们多项临床研究显示,干细胞疗法对提高肝衰竭患者生存率优越性。对43例肝衰竭患者进行80周随访。随访结束时干细胞干预组生存率明显高于对照组,且在4W、12W、24W 分别提高了41.9%、24.3%、24.3%;

对110例患者随访24周,干细胞干预组4周时生存率为100%,12周时83.9%,24周时73.2%,与对照组相比分别提高了22.2%,19.3%,17.6%。两项研究均显示干细胞干预可明显降低短期衰亡率(<10%)。


肝功能改善明显



应用干细胞疗法干预53名终末期肝病患者,干预4周后患者肝功改善显著,乏力、纳差等症状缓解,未发现不良反应或严重副反应。另有多项临床研究也证干细胞干预后ALT、AST、TBiL、MELD评分等均有不同程度降低及ALB改善。

近期研究也发现干细胞对肝细胞具有营养支持作用,能实现自我更新及入胞。


安全性很好



干细胞疗法免疫原性较低,避免了激发病人免疫反应及加重全身炎症反应恶性循环,同时可取材于异体骨髓、脂肪组织等,对患者而言取材方便且安全,无感染、出血、过敏等风险研究报道。

尚无研究报道肝性脑病、肝肾综合征、自发性腹膜炎、静脉曲张破裂出血等相关副反应。

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未来展望




综上所述,干细胞广泛应用于多种肝损伤的治疗。干细胞治疗肝损伤的作用机制为进一步的基础研究提供了新思路。在肝病的临床治疗上,干细胞的功能有待进一步发掘与完善。

相信随着干细胞技术的不断完善,临床样本数量和临床疗效的统计结果数据会越来越丰富,干细胞移植有望成为为肝损伤疾病的常规治疗方法,造福于更多患者。
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