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细胞免疫疗法，中国细胞产业领域有望弯道超车

发表时间：2022-05-05 22:30

近年来，全球细胞治疗市场发展迅猛，以诺华、药明巨诺、复兴凯特为代表的CAR-T领域三巨头，有多个新药被美国FDA授予“突破性疗法”资格。我国政府对免疫细胞治疗也给予了大力支持，国家级各部委颁布了多项支持政策。

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同时，“细胞治疗及临床转化”已成为我国“十三五”健康保障发展的重大课题。最近两年"CAR-T"免疫细胞治疗在血液肿瘤上的疗效，再次证明晚期患者缺少免疫细胞，而为患者补充强效特种兵T细胞能够助力攻克难治复发肿瘤。

在所有的肿瘤中，实体肿瘤占比90%以上，如何将CAR-T在血液肿瘤上的成功，复制到实体肿瘤，是行业的一大趋势，免疫治疗将在可预见的未来成为肿瘤治疗不可忽视的重要力量。

细胞治疗

细胞治疗一般是指将正常的或某些具有特定功能的细胞采用生物工程方法获取和（或）通过体外扩增、特殊培养等处理后，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞、促进组织器官再生和机体康复等治疗功效，然后将这些细胞移植或输入到患者体内，新输入细胞替代受损，患病的细胞或刺激身体的免疫反应或再生的治疗，通常使用的是干细胞与免疫细胞。细胞治疗具有选择性高、局部浓度高、可个性化定制三大优势。截至2021年4月，全球共有2073种细胞治方案用于临床（研究），较2020年增长38%。目前，CAR-T细胞疗法主导细胞治疗的应用。

免疫细胞治疗

免疫细胞治疗：免疫细胞治疗是指分离出患者自身的免疫细胞，经体外处理后再回输到患者体内，识别肿瘤细胞并进行选择性杀伤，起到治疗肿瘤的作用，且形成记忆型免疫，对防止肿瘤复发和转移有显著性优势。

由于T细胞是体内抗癌的主力，T细胞治疗一直被认为是治愈癌症最具前景的方向之一，由于T细胞受体（TCR）一般在主要组织相客性复合体MHC出现的情况下才能被激活，而肿瘤细胞有调低MHC classI分子表达的能力从而避免被免疫系统识别，肿瘤细胞也能逃过TCR的识别。为了克服TCR的这一限制，资合抗原受体（CAR）就这样应运而生。

免疫细胞治疗技术的异同点：免疫细胞治疗用到的免疫细胞按是否经基因工程改造可分为两大类。未经改造的主要包括调节性T细胞（Treg）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。经基因工程改造的主要包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、T细胞受体T细胞（TCR）、嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）。

图1:免疫细胞治疗技术异同点

数据来源：兴业研究院（点击图片查看大图）

CAR-T疗法

作为肿瘤免疫治疗的一种特异性疗法，CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell）又称嵌合抗原受体T细胞疗法，是通过细胞基因工程，利用识别肿瘤相关抗原抗体的嵌合蛋白与患者体内提取到的T细胞进行修饰，经过纯化和大规模扩增之后的T细胞导入回患者体内后能特异性识别肿瘤细胞相关抗原靶点，激活人体免疫反应，杀灭肿瘤细胞。

CAR-T疗法目前主要应用在末线血液恶性肿瘤治疗中，对于传统治疗手段已经失效的末线患者来说弥补了治疗空缺。与传统血液瘤治疗相比，CAR-T疗法由于只需一次注射，一次用药，治疗周期短，对患者的创伤小，副作用小，治疗周期短，治疗精准度高，但同时使用范围局限，费用高。

CAR-T疗法是在工程化受体的引导下，识别并杀死表面带有抗原的癌细胞的疗法，目前全球获FDA批准上市的CAR-T产品有5款，其中2021年新获批2款产品。我国尚未有CAR-T产品获批上市，进展最快的两款产品已申报上市，对标海外产品的成长轨迹，前景广阔。虽然CAR-T在血液瘤中效果惊艳，但在实体瘤中进展缓慢，临床应用前景也有诸多争议。大多数临床并没有显示出优于现有抗体或小分子药物的疗效，因此止步于临床I期。目前仅科济药业Claudin18.2 CAR-T公布了优秀的安全性和临床疗效，Ib/II期初步结果显示，在PD-1耐药胃癌患者中ORR高达61.1%，mOS9.5个月。这个结果增强了市场对CAR-T治疗实体瘤的信心，更多药企开始布局针对实体瘤的早期临床试验，近两年将会有初步结果读出。

图表2:推进实体瘤CAR-T临床试验的biotech及产品临床进展

数据来源：中金公司研究部（点击图片查看大图）

近年来，我国政府对免疫细胞治疗也给予了大力支持，国家级各部委颁布了多项支持政策。同时，“细胞治疗及临床转化”已成为我国“十三五”健康保障发展的重大课题。最近两年"CAR-T"免疫细胞治疗在血液肿瘤上的疗效，再次证明晚期患者缺少免疫细胞，而为患者补充强效特种兵T细胞能够助力攻克难治复发肿瘤。在所有的肿瘤中，实体肿瘤占比90%以上，如何将CAR-T在血液肿瘤上的成功，复制到实体肿瘤，是行业的一大趋势。

TCR筛选平台（TRUST）：实体肿瘤细胞药物开发的第一个难题是靶点和TCR/CAR的开发。其中TCR的筛选为TCR-T产品开发的最大瓶颈。

CHECK-T平台：实体肿瘤面临的第二个难题是抑制性的肿瘤微环境。用病毒及细胞改造技术开发的新一代ARM TCR-T产品在TCRT或CART中加载了免疫抑制分子修饰的元件，靶向杀伤肿瘤细胞的同时可以在肿瘤环境中分泌抗肿瘤抑制的元件并局部中和肿瘤微环境，明显改善实体瘤治疗效果。

实体肿瘤面临的第三个难题是肿瘤的异质性，在复发难治的病人身上特别明显，实体肿瘤容易突变并躲过T细胞，开发加载肿瘤微环境修复因子的T细胞药物，在靶向肿瘤细胞同时激发体内免疫以对抗肿瘤异质性。该产品目前正在进行临床试验阶段。

免疫细胞治疗中国有望弯道超车

作为时下热门的黄金赛道，生物医药颇受投资人青睐，据IT桔子&动脉橙的统计，2021年生物医药领域融资数量高达370起，增长18.9%。具体来看，小分子药、大分子药、细胞疗法连续三年稳居前三，融资数量远远领先，2021年我国细胞治疗领域投融资事件达59起，投融资金额突破百亿大关，达101.34亿元。

细胞治疗领域受投资人青睐的主要原因在于，细胞疗法的疗效相比于传统大小分子药物有非常显著的优势。Emily Whitehead作为最早接受细胞治疗的患者，到今日已经接近10年的“cancer-free”。然而，目前只有针对血液肿瘤的细胞治疗法正式获批，在肿瘤病人族群中占比低于10%，大多数投资人是看到这个巨大的市场及未被满足的需求而入场，这一两年已经有公司开始切入实体肿瘤的市场，第一个TCR-T及TIL产品有望在今年获批，也是这个领域保持热度的一个主要原因。

近两年来，国内细胞治疗赛道的新特点，首先是，肿瘤治疗的范畴逐步扩大，细胞治疗领域这几年已经从治疗血液瘤慢慢发展到更广阔市场空间、更难的治疗实体瘤范畴；其次是从个体化制备转向通用型；再者，免疫细胞药物类型多样化，从CAR-T药物单一竞品赛道慢慢转变成多种细胞药物赛道并驾齐驱，例如CAR-T、TCR-T、TIL、NK产品等，这一系列产品都是目前投资人以及国内外大药厂非常感兴趣的产品，主要是市场的规模以及成药性佳这几个特点。

谈及当下的市场竞争格局，我国技术水平与国际先进水平差距并不大，并具备明显的研究和临床执行优势，因此是有望实现“弯道超车”的领域之一。中国的免疫细胞治疗领域会是有机会进行一个弯道超车的领域，目前面临的挑战是新的靶点以及新的技术平台的搭建，由于实体瘤的特殊难点，现有的靶点及技术能力，要把血液瘤上看到的成果转化到实体肿瘤上并不容易。

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