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世界狼疮日丨干细胞移植红斑狼疮的机制及临床研究进展

发表时间:2022-05-10 16:04
第19个世界狼疮日
让我们一起来认识红斑狼疮

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2004年5月,第七届国际狼疮大会上,与会代表提出将每年的5月10日作为「世界狼疮日」(World Lupus Day)。当届大会就此达成了共识。自此,每年5月10 日便与「狼疮」紧密联系在一起。在「狼疮日」来临之际,我们一起来了解下狼疮。

系统性红斑狼疮(SLE)是一种全身多器官、系统受累的自身免疫性病SLE的病因和发病机制十分复杂,至今仍未完全清楚,普遍认为SLE的发病是遗传、环境、行为方式及社会心理等多因素综合作用所致。

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目前,我国SLE患病率高居世界第二,占全球1/4。SLE患者死亡风险相比于正常人高11倍。据流行病学数据显示:SLE患病率为90/100,000,按照2021年中国人口总数约14.1亿计算,中国SLE人数超过120万。占全球1/4。“SLE好发于生育年龄女性,多见于15~45岁年龄段,女:男为7:1~9:1。SLE已成为我国女性中继乳腺癌之后的又一重大疾病,是一个重要的公共卫生问题。


以免疫细胞激活、大量自身抗体产生为典型特征,与遗传、环境和雌激素等潜在相关。

研究表明,SLE中T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞、树突细胞(DC) 和单核-巨噬细胞等免疫细胞功能失调,导致机体免疫稳态失衡,大量自身抗体持续产生,造成靶组织、脏器损伤。

目前,糖皮质激素和免疫抑制剂治疗是SLE主要治疗方案,但大部分患者难以获得临床缓解,病死率高。寻找更加优化的SLE治疗策略仍是目前亟待解决的难题。

间充质干细胞(MSCs)是一种分布广泛,几乎存在于人体所有组织中的多能干细胞(图1)。MSCs免疫原性低、具有免疫调节和多向分化潜能,能定向分化为多种组织细胞, 抑制自身免疫反应,维持机体免疫耐受。骨髓MSCs( BM-MSCs) 是最早发现的一种MSC,具有免疫抑制和抗炎的作用,但其功能取决于机体内环境稳态。

现有研究证实,BM-MSCs具有归巢能力,可以定向迁移到损伤部位,分泌有助于组织修复、再生的趋化因子、细胞因子,并能够分化为新生细胞。SLE患者体内的MSCs增殖、 分化与免疫调节功能异常。研究发现,BM-MSCs移植治疗能够明显改善SLE患者的临床症状。
间充质干细胞对SLE的免疫调节作用

间充质干细胞对T细胞的调控作用

间充质干细胞对B细胞的调控作用

间充质干细胞对DCs的调控作用

间充质干细胞对NK细胞的调控作用

间充质干细胞对巨噬细胞的调控作用


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干细胞对系统性红斑狼疮治疗研究进展

MSC移植( MSCT)治疗为重症SLE患者带来了新的希望。在接受MSCT的狼疮动物模型中发现,骨髓MSCT能够促进成骨细胞生态位重建,改善骨髓微环境,骨质疏松缓解。BM-MSCs可通过旁分泌、定向分化实现对SLE损伤组织的修复。BM-MSCs可在肺内大量聚集,保护肺泡上皮细胞,改善肺微环境,预防肺纤维化,有望成为治疗SLE患者肺部病变的理想治疗手段。

然而,骨髓作为MSCs的取材来源尚存在局限性,且随着年龄的增长,BM-MSCs的增殖分化特性也限制了其应用。UC-MSCs细胞更原始\来源更广泛,采集不具备伦理争议,能够从脐带衬里,血管周围组织和华通氏胶中获得大量的MSCs,成为目前MSCT治疗中主要细胞来源。HUC-MSCs主要通过旁分泌、细胞替代和细胞接触三种途径参与机体免疫调节。


截止2022年5月10日,在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗红斑狼疮的临床研究项目有30项。


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  • 临床应用分别探讨干细胞治疗难治性系统红斑狼疮疗效和安全性?
  • 干细胞治疗系统性红斑狼疮是否跟干细胞量效有直接关系?
  • 干细胞治疗系统性红斑狼疮长期疗效如何?

临床案例


脐带间充质干细胞治疗难治性系统性红斑狼疮临床分析

目的:探讨脐带间充质干细胞(UC-MSCs)移植治疗难治性系统性红斑狼疮(SLE)的疗效和安全性。

方法:40例难治性SLE随机分成两组,1组糖皮质激素加CTX治疗,2组在此基础上移植UC-MSCs,观察两组病例治疗前和治疗后2周、1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月的临床表现和实验室检查的变化。

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结果:治疗后2周患者SLEDAI评分降至<10分者1组12例(60%),2组18例(90%),两组比较差异有统计学意义(字2=7.619,P=0.006);治疗1年后观察结果显示:PLT、ALB、C3均数2组较1组高(P<0.05),SLEDAI、U-Pro、ESR、hs-CRP1组较2组高(P<0.05),WBC、Cr、C4两组差异无统计学意义(P>0.05);1组复发率为45%,2组15%,两组差异有统计学意义(χ2=4.286,P=0.038)。

结论:难治性SLE在使用糖皮质激素加CTX治疗的基础上移植UC-MSCs安全、有效,但其远期疗效及不良反应有待进一步观察。


脐带间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的量效关系

目的:观察脐带间充质干细胞(UC-MSCs)移植治疗难治性系统性红斑狼疮(SLE)的量效关系。

方法:40例SLE患者随机分为两组,全部患者均接受糖皮质激素和环磷酰胺(CTX)治疗;1组加静脉输注3×107个UC-MSCs,2组加静脉输注3×107个UC-MSCs2次,观察患者治疗前及治疗后2周、1月、2月、3月、6月、9月、12月、18月的临床表现和实验室检查的变化。

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结果:两组治疗前各观察指标无显著差异(P>0.05);两组病例治疗前后WBC,Cr变化不大(P>0.05),而U-Pro,ANA,Hs-CRP,ESR,Anti-dsDNA阳性率在治疗后显著减低(P<0.05),血白蛋白、补体升高(P<0.05),SLEDAI也随之下降(P<0.05),且U-Pro,ANA,补体3、Anti-dsDNA阳性率在治疗后期2组低于1组(P<0.05),补体32组高于1组(P<0.05);UC-MSC输注时及输注后均未出现移植相关并发症。

结论:在经典的糖皮质激素加CTX治疗基础上加用UC-MSCs治疗SLE,患者病情明显改善,疗效稳定,持续时间长,且剂量与疗效存在正相关,到目前为止未发现移植相关不良反应,但由于本研究样本量小,观察时间短,其作用途径、长期疗效及安全性有待进一步研究。


脐带间充质干细胞移植治疗难治性系统性红斑狼疮3年随访

目的:观察脐带间充质干细胞(UC-MSC)治疗系统性红斑狼疮(SLE)前后患者免疫学指标、细胞因子表达量的变化和临床疗效.

方法:选择10例SLE患者,在激素、免疫抑制剂治疗基础上,静脉输注培养增殖6代以内的UC-MSC,检测UC-MSC移植治疗SLE前后与其免疫病理相关细胞因子CTLA-4、IL-15、IL-2、CD86、IL-17c、Foxp3、TGFβ2的相对表达量.治疗前后进行SLEDAI评分测定并检测血尿常规、24h尿蛋白定量、肝肾功能、免疫球蛋白、补体水平。

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结果:UC-MSC移植治疗后IL-15、IL-2表达量均下降,CTLA-4表达量上升,CD86、IL-17c、Foxp3、TGFβ2表达量的差异无显著性意义;UC-MSC移植治疗后补体C3、C4水平、血清白蛋白量较治疗前升高,24 h尿蛋白定量、SLEDAI评分较治疗前降低;UC-MSC移植治疗SLE过程中10例移植患者均未出现严重不良反应,无与移植相关并发症。

结论:UC-MSC能够调节SLE患者体内参与免疫应答调控的细胞因子的表达量;UC-MSC移植治疗SLE可升高血清白蛋白及补体C3、C4水平,降低24 h尿蛋白量,减轻肾脏损伤,改善患者的临床症状;UC-MSC移植治疗SLE具有良好的安全性;UC-MSC移植可能是一种可行的治疗SLE的方法。
间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮应用前景

MSCs可以抑制SLE患者的自身免疫反应,调节机体的免疫状态,从而减轻患者自身免疫应答和继发性组织、脏器损伤,有望成为一种理想可靠的非药物治疗手段,尤其是对激素和免疫抑制剂抵抗、疗效差的难治性和重症SLE患者。


MSCs已在动物模型和人类免疫相关疾病临床试验中初有成效,显示出良好的治疗潜能。


综上所述:干细胞移植可有效缓解系统性红斑狼疮临床症状,控制和减轻患者自身免疫反应,提高了患者的生活质量和生存率,为患者带来了新的选择。

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