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干细胞移植治疗糖尿病膀胱的作用机制及研究进展

发表时间:2022-05-11 17:19

糖尿病膀胱(DCP)是糖尿病常见的泌尿系统并发症,影响了超过50%的血糖控制不佳的糖尿病患者,主要表现为尿频、尿急、尿失禁和尿潴留等临床症状,严重影响患者的生活质量。

目前临床上对DCP的治疗均以对症为主,无法显著改善排尿功能。

该病患病率逐年上升,在中国,估计其总患病率高达10.9%。研究发现13.9%的2型糖尿病患者合并有OAB,比一般人群更为常见。DCP给患者生活和工作造成诸多不便,带来生理、心理、社会及性生活等各方面的问题,严重影响患者的生活质量,引起了临床医生的重视。

其发病机制涵盖广泛,包括逼尿肌、尿路上皮及外周神经病变,高血糖、氧化应激在疾病发生发展中发挥了重要作用。

干细胞是具有多向分化能力且易于体外扩增的细胞,具有免疫调节能力,对于修复器官、系统损伤以及功能障碍具有重要作用,可以通过增殖、分化以及旁分泌作用改善膀胱功能障碍。

干细胞移植治疗糖尿病膀胱的作用机制

干细胞是具有自我更新能力的成体干细胞,具有多向分化潜能。干细胞可以通过迁移、分化以及旁分泌作用对组织进行再生和功能恢复,是细胞替代治疗的重要来源。干细胞可以通过增殖和分化为平滑肌细胞或作为基因表达的载体,修复受损的膀胱。

迁移作用:干细胞迁移会减轻DCP造成的膀胱组织缺氧、刺激血管生成,这有助于改善膀胱功能。干细胞移植后,能够自我更新和分化为一系列细胞类型,并促进组织再生所需的趋化因子的释放,如BMSCs表达了CXCR4、CXCR5、CXCR7和CCR1、CCR7、CCR9等趋化因子受体。组织受损后释放信号分子,移植的干细胞响应受损组织表达的特定趋化因子,迁移至炎症、缺血或受损的部位,从而作用于受损膀胱,减少组织缺血缺氧损伤,改善临床症状。

分化作用:干细胞发挥作用的理想途径是通过分化为膀胱平滑肌细胞以及功能细胞发挥修复DCP膀胱损伤、恢复膀胱功能的作用。目前在干细胞移植治疗DCP的研究中,有部分研究提示干细胞可以通过分化为平滑肌后用于膀胱修复。

旁分泌作用:尽管分化一直被认为是干细胞发挥作用的可能机制,但越来越多的研究认为移植的干细胞旁分泌释放细胞因子和生长因子是改善DCP症状的主要原因。

多项研究表明,干细胞可以分泌基质细胞衍生因子( SDF-1)、肝细胞生长因子( HGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等细胞因子以及CXCL5等趋化因子,减轻炎症反应、抑制细胞凋亡、促进微血管生成、减轻膀胱逼尿肌纤维化进程,从而减少膀胱逼尿肌损伤,促进膀胱功能的修复。

糖尿病膀胱的干细胞移植治疗

目前用于移植的干细胞类型较多,包括脂肪干细胞(ADSCs)、骨髓间充质干细胞(BM-SCs)、尿源性干细胞 (USCs)、人脐带间充质干细胞(UCMSCs)等间充质干细胞以及神经干细胞(NSCs)。

间充质干细胞

脂肪间充质干细胞(ADSCs):ADSCs是存在于脂肪组织血管周围的间充质细胞,ADSCs在泌尿系统疾病的实验研究中显示出有效性,是治疗DCP的理想细胞来源。JIN等以及吉鑫等研究均表明ADSCs移植后可通过分化以及旁分泌作用改善排尿功能。

目前ADSCs的分离、扩增技术业已纯熟,且在既往研究中,ADSCs的治疗效果已被证明在再生医学和组织工程方面优于BMSCs,是研究DCP的干细胞移植治疗的良好基础。

骨髓间充质干细胞(BMSCs):BMSCs是骨髓组织衍生出的一类多能间充质干细胞,不仅可以分化成成骨细胞等中胚层细胞,还可向血管内皮细胞等分化。

HUANG等将提取培养的大鼠BMSCs种植到DCP大鼠膀胱发现,在进行BMSCs移植后,膀胱微血管密度增加、平滑肌分布及结构形态均有改善,后进一步通过大鼠尿动力学检查发现DCP大鼠膀胱排尿量增加、排尿间隔延长,残余尿量减少,膀胱功能好转。

尿源性干细胞(USCs):USCs是从尿液中分离出来的具有高增殖活性和多向分化潜能的细胞,具有间充质干细胞的特征,能够分化为多个细胞系,包括成骨细胞和平滑肌细胞等。

DONG等通过对USCs治疗DCP的研究发现,USCs作为DCP治疗的细胞源具有以下几个优点:首先,USCs可以从尿液标本中获得,相较于其他干细胞的提取不需要任何侵入性技术且成本更低;其次,USCs可以自体使用,避免了潜在的伦理问题和潜在的不良免疫反应。

人脐带间充质干细胞(UCMSCs):UCMSCs是从新生儿脐带组织中分离提取的多能间充质干细胞,增殖能力优于BMSCs,且免疫原性比BMSCs低,此前研究表明UCMSCs移植对缺血性脑卒中、脊髓损伤、帕金森病等神经系统损伤的恢复有效。

UCMSCs可通过分泌NGF等神经营养因子以及分化为神经元两种机制,共同发挥修复神经源性损伤、促进神经再生、改善DCP症状的作用。

神经干细胞

神经干细胞(NSCs):NSCs是存在于神经系统中,具有分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞潜能的细胞群,这种特性有助于修复不同的神经系统损伤性疾病。陈潮江等将NSCs移植入DCP大鼠体内。对NSCs移植后的DCP大鼠进行膀胱电生理检查发现大鼠的膀胱神经传导恢复,且尿流动力学参数有一定改善。这表明NSCs有助于恢复受损的神经、改善DCP大鼠的排尿功能。

尽管上述干细胞表现出相似的生物学特性和治疗能力,但他们的可应用性由于其特性不同也存在一些差异。如图1所示。

干细胞移植治疗糖尿病膀胱的机制

讨论与展望

上述研究表明,干细胞移植可以恢复膀胱功能,治疗糖尿病膀胱,且目前尚未有研究表明干细胞治疗糖尿病膀胱有严重并发症和不良反应。

尽管将干细胞用于糖尿病膀胱的临床治疗面临巨大挑战,干细胞移植仍可能成为治疗糖尿病膀胱的新方式。为了确定干细胞在糖尿病膀胱治疗中的确切作用机制,还需要更多的研究。

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