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干细胞治疗移植物抗宿主病安全有效,病情显著缓解

发表时间:2022-05-16 16:00
移植物抗宿主病(GVHD)虽能用类固醇药物治疗,但仍有许多患者对这种疗法应答不足或已产生耐药性。据悉,类固醇难治急性GVHD可发展为严重疾病,患者一年死亡率高达70%。

近日,来自西班牙的研究团队整理了10年间应用间充质干细胞治疗难治性GVHD的患者数据,研究证实:干细胞疗法能有效改善难治性GVHD,延长患者生存期,是一种颇具潜力的创新疗法。






说起白血病,总绕不过骨髓移植,但影视剧没告诉你的是:移植成功并不等于Happy Ending,对很多患者而言,下一阶段的治疗才刚刚开始

主要问题还是出在移植物上。尽管经过周密的HLA配型,但异基因造血干细胞仍是“外来者”,它们依旧有概率把受体的组织和器官当作异体进行攻击,造成多组织损伤,引发“排异反应”,即移植物抗宿主病(GVHD)。

据数据统计,50%的患者在接受骨髓移植后会遭遇GVHD,移植物抗宿主病可分为急性和慢性两种,它可影响皮肤、胃肠道和肝脏等多个器官系统的功能。
移植物抗宿主病
这严重影响了患者的后续生存,也督促着医学界寻找更好的应对方法。

间充质干细胞(MSCs)是一群具有自我更新和多系分化的多功能细胞,独特的免疫调节作用使其在移植免疫方面有广泛应用前景。

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近日,《Stem Cells Translational Medicine》(影响因子:6.940)一篇“应用间充质干细胞(MSCs)治疗难治性GVHD”的文章[1]引发了广泛关注,研究者整理了(2008年至2018年间,安达卢西亚医疗保健系统62名类固醇耐药的GVHD患者使用MSCs治疗后的结果,这些数据证实:MSCs能够安全有效地缓解难治性GVHD,延长患者的生存期。

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△实验中显示:在应对难治性GVHD上,MSCs是一种有效且安全的创新疗法
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临床证实:间充质干细胞治疗移植物抗宿主病安全有效,病情显著缓解


在医学上,GVHD被分为急性GVHD与慢性GVHD,前者主要与被激活的供体T细胞有关,而慢性GVHD的主要病理生理过程是免疫炎症反应,是由慢性炎症引起的胸腺损伤及B细胞和T细胞免疫失调,最终导致组织纤维化。

两者的传统区别方法是100天为界,将骨髓移植后100天之内发生的GVHD归为急性,其余为慢性。不过这种方法并非绝对,也存在90天内的慢性GVHD。

在本实验涉及的62名类固醇耐药患者中,有46名急性GVHD患者,16名慢性GVHD患者,如果按照性别区分,包括45名男性(7名儿童)和17名女性(2名儿童)。在实验中,他们平均接受了4次MSCs输注(范围1-12次),平均输注剂量为1x10^6细胞/kg,实验结果如下:



1)MSCs输注的安全性和耐受性评估
在成人群体中,有1例在第一次输液时心脏骤停,经心肺复苏和静脉注射肾上腺素后恢复,没有后遗症。这位患者此后又接受了3次间充质干细胞治疗,没有任何不良反应。其余不良反应如晕厥,输液部位出现硬结和疼痛以及感染等。所有不良事件均未发生在儿童群体中。因此,间充质干细胞的输注总体上是安全耐受的。



2)MSCs输注后临床反应评估
第一次间充质干细胞输注后4周时进行临床反应评估,结果显示,在急性移植物抗宿主病患者中,总缓解率为58.69% (27/46),慢性移植物抗宿主病患者中,总缓解率为62.50%(10/16)。

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△随时间推移,按性别与严重程度区分的生存率及总体反应的桑基图:第一列代表疾病严重程度;第二列代表治疗反应;第三列代表最后随访的状态;每个条形的宽度表示它们在队列中的相对频率。注:A图为急性GVHD患者汇总,B图为慢性GVHD患者汇总


3)MSCs输注后生存时间分析
在急性移植物抗宿主病患者中,完全缓解组的患者在6-8周内逐渐停止了原有支持治疗。缓解组的中位生存期(608天)高于无缓解组(25天)(P<0.001)。

2年后缓解组的有效率为51.85%(27例患者中仍有14例存活),无缓解组为0%(20例中0例存活)(P<0.001)。在慢性移植物抗宿主病患者中,完全缓解组的患者在6个月内逐渐停止了原有支持治疗。缓解组的中位生存期(1039天)高于无缓解组(127天)(P<0.01)。

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△急性GVHD与慢性GVHD应答组的总生存期预估值

此外,数据还展现了一个有趣之处:孩子们似乎更容易应答MSCs疗法,其中慢性GVHD缓解率为75%,急性GVHD缓解率更是高达100%。

最后实验还统计了应用MSCs治疗GVHD的安全性,在成人群体中,有4例不良反应出现,包括输液部位硬块、疼痛、感染等等,经诊治后所有患者恢复健康,且均无后遗症。儿童群体中则未出现任何不良副作用,所以实验者总结道:输注MSCs治疗GVHD是安全的。

综上所述,间充质干细胞治疗难治性移植物抗宿主病是一种安全有效的治疗手段,可使很大比例的患者病情得到缓解,并增加其生存概率。
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写入专家共识,间充质干细胞治疗GVHD的重要机制



间充质干细胞是一类多能干细胞,它的特性除了广为人知的自我更新及多向分化能力外,还兼具独特的免疫调节能力,这是它能治疗GVHD的核心原因。

这一点甚至被写入了《慢性移植物抗宿主病(cGVHD)诊断和治疗中国专家共识(2021版)》[2],其中提到:

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MSCs可通过促进调节性T细胞(Treg细胞)增殖活化,调控 Th1/Th2 比例发挥免疫调节作用;也可通过上调CD27+记忆B细胞数量、降低血清B细胞激活因子(BAFF)水平和促进B细胞表面BAFF受体表达而诱导免疫耐受。

有研究证明,经过MSCs治疗的急性GVHD后期发生慢性GVHD的概率也会降低。

简而言之,基于强大的免疫调节功能,MSC可抑制慢性/急性GVHD患者体内疯狂的免疫应答,减轻组织炎症损伤。干细胞还能分泌多种营养因子,如KGF、HGF、GM-CSF等,来改善细胞微环境,为免疫平衡保驾护航。

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△干细胞调控免疫系统示意图

更为关键的是:虽然同为“移植物”,但间充质干细胞的免疫原性很低,不表达白细胞抗原HLA-DR的它在进入宿主后能避免同种异体反应性T细胞的识别,不会像造血干细胞一般,主动攻击宿主的细胞与组织,是一种兼具安全的移植方法。
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间充质干细胞治疗移植物抗宿主病
未来可期

间充质干细胞为移植物抗宿主病患者带来了生命之光。自2004年首次成功应用间充质干细胞治疗9岁男孩的重症类固醇和环孢霉素抵抗型移植物抗宿主病,到第1个治疗儿童移植物抗宿主病的干细胞疗法药物Prochymal的批准上市。目前,全球有多款针对移植物抗宿主病的干细胞药物正在研发当中,并且针对这一适应症的间充质干细胞药物已经分别于2015年和2012年在日本和加拿大获批上市。

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与免疫制剂相比,间充质干细胞几乎没有什么副作用,不增加感染复发风险,没有脏器毒性,对免疫重建几乎没有负影响。

与免疫制剂对免疫系统的全面杀伤不同,间充质干细胞是把失衡的免疫系统扶正。此外它还有组织修复功能,如对肺、消化道黏膜、过关节病变、神经损伤等有一定修复作用。

我国南方医院刘启发教授牵头的多中心研究显示,在异基因造血干细胞移植后的闭塞性细支气管炎综合征加入间充质干细胞,肺功能下降的趋势明显改善,三年生存率从58%提高到70%,效果明显。


MSCs不仅能治疗急性/慢性GVHD,在应对系统性红斑狼疮、炎症性肠病、过敏性鼻炎等因免疫失衡导致的炎性疾病时也能发光发热,相信随着间充质干细胞技术的成熟与发展,间充质干细胞移植将会应用于更多疾病领域,为更多的患者带来福音。


参考文献:

[1] Macías-Sánchez MDM, Morata-TarifaC,Cuende N, et al. Mesenchymal Stromal Cells for Treating Steroid-Resistant Acute and Chronic Graft Versus Host Disease: A Multicenter Compassionate Use Experience [published online ahead of print, 2022 Mar 28]. Stem Cells Transl Med. 2022;szac003.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35348788/

[2] 《慢性移植物抗宿主病(cGVHD)诊断和治疗中国专家共识(2021版)》.中华医学会血液分会造血干细胞移植学组.

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