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神经干细胞来源及移植治疗神经系统疾病的临床应用

发表时间:2022-05-17 14:26
神经干细胞的起源:Reynolds等于1992年首次从小鼠纹状体分离出能在体外不断分裂增殖并具有多向分化能力的细胞群,第一次提出了神经干细胞(NSCs)的概念。

1997年,NSCs首次被定义为一类能够自我更新并具有分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞能力的细胞

中枢神经系统是神经干细胞的主要分布场所,能够作为NSCs的直接来源,而近几年发展起来的转分化技术使神经干细胞的来源迅速扩展,获取途径更为广泛。

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神经干细胞能在体外大量增殖、自我更新及多向分化,分离得到的少量NSCs通过增殖能达到一定治疗浓度和标准,移植后在体内微环境的影响下,可分化为相应的神经细胞,使受损神经的功能得到修复。

神经干细胞的提出,打破了神经系统神经元不能再生的观念,为神经系统损伤修复的研究提供新的治疗策略。神经干细胞的研究已成为治疗神经退行性疾病和中枢神经损伤的热点。移植入人体的NSCs可以向神经病变部位迁移和聚集,促进宿主神经系统受损功能的恢复。

近几年来,神经干细胞的来源及对神经系统疾病的治疗研究也更加全面和深入。


神经干细胞的来源



胚胎源神经干细胞

胚胎干细胞(ESCs)具有产生三个胚层起源细胞的能力,体外培养可无限增殖并多向分化,为胚胎源NSCs的获得提供了可能。

1981年,Evans等首次分离培养得到小鼠ESCs,此后ESCs分化为NSCs和神经前体细胞(NPs)的研究相继报道。胚胎来源的NSCs可分为直接从胚胎、脑或脊髓分离获得的NSCs和ESCs诱导分化得到的NSCs。

人胚NSCs来源十分有限,目前主要是从流产人胚组织中获取,但一直受到争议。
成体脑源性神经干细胞

脑组织是NSCs的主要来源,胚胎脑和成体脑组织均能分离得到NSCs。从成体脑组织中获取的NSCs能分化为神经元、星形胶质细胞和树突胶质细胞。

研究结果表明,成体脑组织来源的NSCs具有强大的增殖能力,并具有分化 形成各种细胞的潜能,为细胞治疗相关疾病开辟了广阔的前景。

然而,从脑组织中获取NSCs常受到伦理和技术的限制,胚胎脑组织获取NSCs需要分离流产的人胚脑组织,来源及伦理都受到限制,而成体脑组织由于技术的限制,难以从自体或异体获取,阻碍了NSCs的临床应用。因此,提高从人脑获取NSCs的技能和开辟新的NSCs来源显得更为重要。
成体脊髓源性神经干细胞

NSCs研究表明,胚胎和成体的脊髓室管膜中均存在一定数量的NSCs,成年哺乳动物脊髓中央管膜细胞即是NSCs。NSCs可从脊髓中直接分离得到。
骨髓源性神经干细胞

骨髓间充质干细胞(MSCs)来源广泛,取材方便,由MSCs分化而来的NSCs能表达巢蛋白(Nestin),并进一步分化为神经胶质细胞和神经元样细胞。MSCs分化得到的NSCs为神经系统损伤的临床治疗提供了广阔的前景。体外获取的NSCs可快速增殖,并可长期保存。
脐血源性神经干细胞

脐带血为干细胞提供丰富的来源,越来越多的人冷冻保存脐带血,以备不时之需。脐血干细胞诱导分化为NSCs的研究也有很多报道,意在通过得到NSCs来研究其对神经系统疾病的治疗作用。
脂肪源性神经干细胞

研究发现脂肪基质细胞是存在于脂肪组织中的一种中胚层来源的成体干细胞,不仅可分化为脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞等中胚层来源的细胞,还能跨胚层分化,可横向分化为神经元和神经胶质细胞。

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神经干细胞移植神经系统疾病应用




神经系统疾病(CNS)受到损伤或退行性变后,神经元和胶质细胞的损伤和死亡导致了相应的临床症状。此时内源性NSCs或前体细胞的修复作用非常有限,因为在数量有限的NSCs和脑内非允许的微环境下,几乎不能进行有效的神经元和胶质细胞的修复。

因此,神经干细胞移植治疗有非常广阔的前景。动物实验显示,NSCs移植后在体内可以存活和分化,并在神经环路中发挥作用。
神经干细胞移植在脑疾病中的作用

目前,神经干细胞移植广泛应用于各种神经系统疾病的治疗研究,在脑疾病的治疗研究中主要包括脑损伤性疾病,各种神经退行性疾病、遗传代谢性疾病等。

神经干细胞疗法主要包括直接的细胞替代治疗,以及基因工程化神经干细胞的治疗。

颅脑外伤以及各种脑血管意外是脑损伤的主要原因,其共 同特点是局部神经元和胶质细胞的缺失,临床表现为患者的运动、感觉以及认知功能损害,目前尚无有效的方法促进脑神经损伤后神经功能的恢复。神经干细胞移植为改善脑损伤后遗症带来了希望。

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张化明,杨海,马江红,等. 神经干细胞移植并手术治疗重型颅脑损伤的疗效分析[J]. 中国实用神经疾病杂志,2013,16(13):52-53. DOI:10.3969/j.issn.1673-5110.2013.13.028.

目的:探讨神经干细胞移植联合手术治疗重型颅脑损伤的临床效果。


方法:将58例患者随机分为治疗组(神经干细胞移植+外科手术)和对照组(单纯外科手术),比较2组患者治疗前和治疗后6个月的功能独立性测量评分(FIM)及格拉斯哥预后评分(GOS)。


结果:2组治疗后6个月的FIM评分均有不同程度的提高,而治疗组与对照组相比,提高更为明显,2组比较差异有统计学意义(P<0.05);治疗组格拉斯哥预后评分结果显著好于对照组(P<0.05)。


结论:神经干细胞移植联合手术治疗重型颅脑损伤可明显提高临床疗效,改善患者生活质量及预后。

神经干细胞移植在运动神经元疾病中的作用

运动神经元病(MND)是一组病因未明的选择性侵犯脊髓前角细胞、脑干运动神经元、皮层锥体细胞及锥体束的慢性进行性神经变性疾病,主要包括肌萎缩侧索硬化症(ALS)、原发性侧索硬化(PLS)和进行性肌肉萎缩(SMA)。该病导致运动神经元受损,表现为肌萎缩及肌无力,严重者可致死亡,目前尚无对MND的有效治疗方法。

NSCs治疗MND的潜能依赖于其转入宿主体内后的生存、分化和迁移能力,最终引起缓慢的功能改善。

2021年6月,美国西达赛奈医疗中心的一项新的临床试验获得加利福尼亚再生医学研究所 (CIRM)拨款1199万美元,旨在确定使用基因工程干细胞治疗ALS的可行性。


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神经干细胞移植在帕金森疾病中的作用

帕金森病(PD)是由于黑质多巴胺能神经元细胞的丢失造成纹状体多巴胺递质分泌不足而形成的神经退行性疾病。

神经干细胞移植不但可以补充丢失的多巴胺能神经元,而且分泌的神经营养因子可以抑制多巴胺能神经元的丢失,长期有效地改善患者的症状。

通过基因工程将神经营养素基因, 如神经生长因子(NGF)、胶质细胞源性神经营养因子(GONE)等转入神经干细胞,使NSCs分泌功能增加,然后把NSCs移植到脑内,不但可以促进多巴胺能神经元释放多巴胺递质,而且可以为残留的正常多巴胺能神经元提供更多的神经保护。

2021年6月8日,拜耳公司(Bayer)宣布,旗下BlueRock Therapeutics公司在1期临床试验中,成功地将多能干细胞生成的多巴胺能神经元DA01首次移植给一名帕金森病患者。2021年7月19日,BlueRock公司的DA01项目获得美国FDA的快速通道资格认定。


相关阅读:神经干细胞移植技术,给帕金森患者带来新希望!

神经干细胞移植在脊髓损伤中的作用

脊髓损伤使局部神经元和胶质细胞缺失,神经元轴突脱髓鞘,破坏了上行或下行的神经传导通路。脊髓损伤使损伤部位以F的感觉、运动以及自主调节功能受损。

由于NSCs具有独特的生物学特性,利用神经干细胞移植对脊髓损伤部位进行细胞替代和转基因治疗是目前脊髓损伤治疗研究的热点。

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张辉,娄永利,闵有会,等. 神经干细胞移植治疗脊髓损伤的临床研究[J]. 中国社区医师(医学专业),2013,15(7):146. DOI:10.3969/j.issn.1007-614x.2013.07.140.

目的:探讨神经干细胞移植治疗脊髓损伤的临床效果。


方法:对18例患者采用神经干细胞移植治疗脊髓损伤,对所有患者的手术前、手术后神经功能的情况进行评价分析。


结果:手术后,共有9例A级AIS患者转变为C级,2例转化为B级.3例B级AIS患者转化为C级,1例B级AIS患者没有变化.2例C级AIS患者全部转化为D级.1例D级患者没有变化.手术1个月后患者的ASIA评分平均为53.21分,手术后2个月后患者的ASIA评分平均为61.28分,手术后3个月后患者的ASIA评分平均为71.17分.手术后与手术前的ASIA评分比较具有明显差异(P<0.05)。


结论:神经干细胞移植能够明显改变患者的感觉、运动、排汗等功能,使患者的神经功能得到明显的改善。



综述及未来展望




神经干细胞的发现及其在神经系统疾病的实验研究,如脑损伤、帕金森、脊髓损伤等疾病的研究成果为中枢神经系统损伤修复和疾病的细胞替代治疗带来了希望,很多学者已经将神经系统疾病的研究转向干细胞的治疗。

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神经干细胞移植治疗神经系统疾病在实验阶段取得了很大的进展,发现很多有价值的实验结果,但真正用于临床还需付出更大的努力。今后,需有效把握神经干细胞的来源,通过更多的研究成果建立标准,以规范其来源,规范NSCs植入方法、治疗时间、疗效评价、移植部位选择等一系列与治疗密切相关的问题。

我们将为神经干细胞移植治疗疾病付出更多的努力,以便尽早解除神经系统疾病长期给人们带来的痛苦。



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