间充质干细胞治疗卵巢早衰的作用机制

在2007-2008年期间，有人建议使用术语原发性卵巢功能不全 (POI) 来表示这种与卵巢过早老化有关的功能障碍。POF/POI的病因不明，与遗传缺陷、自身免疫、化疗损伤等多种复杂因素有关；POF/POI 可表现为特发性。目前，POF的预防和治疗极为有限。最常用的激素替代疗法不能有效恢复卵巢功能。

因此，对 POF 的新型有效疗法的需求增加了。间充质干细胞 (MSCs) 在再生医学中非常重要，因为它们具有固有的再生特性。许多报道表明，人间充质干细胞 (hMSC) 移植是一种很有前景的POF治疗方法。间充质干细胞是多能干细胞，容易获得，免疫原性差。它们可以从几种成人组织中采集，例如骨髓 (BM)、脐带 (UC)、外周血、脂肪组织 (AD)、胎盘和月经液。它们是生长因子/细胞因子的极好来源。

不同来源间充质干细胞移植治疗卵巢早衰的作用机制

人骨髓间充质干细胞

hBMMSCs主要从糖酵解中获取能量。饱和脂肪酸棕榈酸酯可诱导BMMSC凋亡并减少体内增殖。许多研究表明，hBMMSCs 可以调节Th1和Th2细胞中的细胞因子表达。hBMMSCs 或细胞外囊泡输注降低了促炎细胞因子和趋化因子的表达。

人骨髓间充质干细胞移植治疗卵巢早衰的作用机制（图1）

BMMSCs是第一个用于评估MSCs对化疗诱导的POF大鼠模型的治疗能力的干细胞。BMMSC疗法被发现对接受化疗的小鼠的生殖细胞凋亡和DNA损伤具有保护作用。当BMMSCs在体外迁移到GCs时，顺铂诱导的颗粒细胞 (GC) 凋亡减少，并且在BMMSCs治疗30天后，窦卵泡计数、E2 水平和抗苗勒管激素 (AMH) 水平增加。新的原始卵泡形成，并且在BMMSC注射后POF小鼠的FSH水平接近正常。此外，BMMSCs可以重新激活卵泡发生。

BMMSCs归巢于受损卵巢的基质中，卵巢中胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 的水平升高。人血管生成素促进移植的人卵巢组织中的原始卵泡存活和血管生成。

图1

人胎盘来源的间充质干细胞

人胎盘来源的MSCs的特征人胎盘来源的MSCs (hPMSCs) 是从足月胎盘中分离出来的绒毛基质细胞亚群。它们广泛存在于绒毛基质中，可分化为成骨细胞、心肌细胞、平滑肌细胞、脂肪细胞、内皮胰岛细胞、肝细胞、星形胶质细胞和外胚层神经元。

hPMSCs具有免疫调节、抗凋亡、促血管生成和抗纤维化特性。hPMSCs可以分泌旁分泌因子发挥抗氧化作用。并且还分泌促血管生成分子，包括血管内皮生长因子 (VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF)、肝细胞生长因子 (HGF)、转化生长因子-β (TGF-β) 和 IGF-1。由hPMSCs分泌的 HGF 在胎盘绒毛微环境中诱导衬里滋养层迁移。此外，hPMSCs 的外泌体还发挥了重要的生物学作用，包括在体外和体内增强血管生成。

人胎盘来源间充质干细胞移植治疗卵巢早衰的作用及机制（图2）

图2

人羊膜间充质干细胞

羊膜是围产期组织来源的废物。因此，获得人羊膜间充质干细胞 (hAMSCs) 的过程是非侵入性的，是细胞治疗的有利细胞来源。hAMSCs 来源于胚胎中胚层。

hAMSCs具有许多优点，可用作再生医学的同种异体细胞来源，例如高增殖率、自我更新、多分化能力、免疫抑制和旁分泌活性、抗炎作用和抗纤维化特性。

人羊膜间充质干细胞移植治疗卵巢早衰的作用机制（图3）

图3

人AMSCs分泌FIGF-1、HGF、GF2和VEGF可改善POF的卵巢功能。中剂量CTX组（70mg/kg）hAMSC移植第4周卵泡数恢复至正常水平。hAMSCs增加了卵巢储备减少 (DOR) 和POF患者的ki67+AMH+细胞数量（表1）。

人类脂肪组织来源的MSCs (hADMSCs）

人脂肪组织来源的MSC的特征：脂肪组织被认为是成人MSCs的丰富和可获得的来源。人体脂肪组织来源的 MSCs (hADMSCs) 是从在吸脂手术或腹部整形术中取出的皮下脂肪组织中获得的。此外，脂肪组织中高含量的hADMSCs排除了长期体外培养的需要，并降低了染色体异常的风险。与hBMMSCs相比，hADMSCs具有更高的增殖和自我更新能力，并且在长期培养中表现出更高的遗传稳定性。

hADMSCs对POF的影响及机制（图6）

人脂肪干细胞衍生的外泌体 (hADMSC-Exos) 通过调节SMAD（SMAD2、SMAD3和SMAD5）信号通路促进hGC增殖率并抑制POI中的hGC凋亡率。hADMSCs和雌激素联合治疗可增加POI中Treg增殖和Foxp3和TGF-β1mRNA表达，并降低IFN-γmRNA表达。

此外，在环磷酰胺诱导的POI模型中，ADMSCs、VEGF和富含血小板的血浆的联合治疗对大鼠卵巢功能的改善显着超过了预期。POF大鼠BMP4、IGF-1 和TGF-β的表达增加。

移植的hADMSC仅位于卵巢间质中。hADMSCs分泌FGF2、IGF-1、HGF和VEGF。hADMSC移植至少部分通过旁分泌机制改善了化疗诱导的POI大鼠的卵巢功能。

显然，hADMSCs参与POF治疗机制的研究较少。hADMSCs还有效地减少了纤维化和炎症。

图6

结论