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骨髓间充质干细胞在治疗卵巢早衰中的临床应用潜力

发表时间:2022-06-15 19:10

简要:随着再生医学的发展,各种间充质干细胞(MSCs)越来越多地被考虑用于治疗卵巢早衰(POF)。据报道,骨髓来源的 MSCs (BMSCs) 改善卵巢储备,这主要取决于归巢和旁分泌活动。此外,这些干细胞分泌的旁分泌因子在卵巢恢复中起着重要作用。相关研究表明,BMSCs移植对动物POF的治疗有一定的积极作用,但BMSCs在临床治疗中的应用并不广泛。尽管有几名接受 BMSC 移植的患者恢复了正常的月经周期,甚至生下了婴儿,但临床试验仍在进行中。


由于各种因素的影响,尤其是化疗的广泛应用,女性卵巢早衰(POF)的发病率呈上升趋势,导致不孕不育,令患者十分苦恼。


什么是卵巢早衰:POF是一种常见的妇科内分泌疾病,发生在40岁以下的女性中,以闭经、高促性腺激素血症和雌激素缺乏为特征,影响0.9-1.2%的女性


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卵巢早衰病因:卵巢早衰的病因尚不清楚,但可分为遗传性、自身免疫性和医源性,并可表现为特发性补充雌激素仍是主要治疗方法,在一定程度上改善了因雌激素水平低引起的骨质疏松症状然而,到目前为止,还没有治愈 POF 的方法。当然,补充雌激素也会增加患癌症的风险,例如乳腺癌和子宫内膜癌。


最近,随着再生医学的出现,已经进行了许多使用干细胞疗法治疗POF的研究。鉴于其多能性和低免疫原性,骨髓来源的间充质干细胞 (BMSCs) 被认为具有治疗 POF 的潜力。BMSCs在大鼠顺铂诱导的 POF 损伤卵巢恢复中发挥重要作用此外,在化疗引起的POF小鼠模型中,BMSCs 还能恢复卵巢激素的产生并重新激活卵泡发生


其他研究表明,BMSCs 可减少顺铂和围绝经期诱导的颗粒细胞凋亡。这些研究表明,BMSCs 对 POF 模型的治疗是有效的。


干细胞移植治疗卵巢早衰临床案例:自体BMSCs应用于特发性 POF 患者的临床治疗,结果显示2例(20%)移植后3个月恢复月经,其中1例(10%)怀孕并分娩健康婴儿. 另一项研究表明,自体 BMSC 移植1个月后,86.7%的患者的雌激素和抗苗勒管激素 (AMH) 水平升高,并且这种变化在48周的随访期间持续存在。此外,18名患者(60%)开始排卵,卵子大小从12到20毫米不等,这表明自体BMSCs可以改善POF患者的病情自体骨髓间充质干细胞对POF患者的治疗效果总结于表1


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POF的现状

患有POF的女性在身心上都受到严重影响,必须面对不孕症、闭经、骨质疏松症、一些心血管疾病等等。POF 主要与窦卵泡和颗粒细胞活动数量少有关,这导致血清中雌激素水平低。目前,POF主要通过激素替代疗法来改善,但存在一定的副作用。因此,临床医生正在寻找新的治疗 POF 的方法,而 BMSC 移植是一种很有前景的治疗方法。

骨髓间充质干细胞的特征

BMSCs是一种免疫原性低的成体干细胞。它们广泛存在于骨髓微环境中,在一定条件下具有自我更新和分化成许多不同组织细胞的潜力,例如骨、软骨、脂肪细胞等此外,骨髓间充质干细胞在体外易于分离和扩增,由于其旁分泌和免疫调节功能,它们在某些因素的诱导下迁移到损伤组织部位,并在组织中分化成特定的细胞类型,重建局部微环境。通过增强内源性细胞的功能,调节免疫反应,参与组织损伤的修复,使骨髓间充质干细胞成为理想的移植种子细胞。尽管骨髓间充质干细胞移植后存活率低且分化潜能有限,但已经取得了一些令人鼓舞的结果。自体干细胞移植是临床治疗POF的一大进步BMSCs改善POF的卵巢储备,这与以下几个方面有关。

BMSCs由细胞因子诱导并迁移到受损组织但不分化成卵母细胞。它们分泌某些有助于抗细胞凋亡和抗纤维化的细胞因子,包括血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子(IGF)和肝细胞生长因子(HGF),以帮助卵巢恢复。它们还通过抑制炎症反应和减少氧化应激来保护卵巢功能。它们通过某些细胞因子(例如白细胞介素 (IL)-6)调节免疫系统。这些可能的机制总结在图1中。

骨髓间充质干细胞移植治疗卵巢早衰的可能机制

BMSCs的迁移与CXCL8和HGF有关。由 BMSC 分泌的 HGF、VEGF、IGF-1、TGF、bFGF 和 GMCSF 有助于抑制细胞凋亡。VEGF和HGF在血管生成中起重要作用。抗氧化的机制仍然未知。ADM 肾上腺髓质素、bFGF 碱性成纤维细胞生长因子、CXCL8 CXC 趋化因子配体-8、GMCSF 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、HGF 肝细胞生长因子、HLAG5 人白细胞抗原 G5、IDO 吲哚胺 2,3-双加氧酶、IGF1 胰岛素样生长因子- 1、IL白细胞介素、iNOS诱导型一氧化氮合酶、MCP1单核细胞趋化蛋白1、PGE2前列腺素E2、TGF转化生长因子、TNF肿瘤坏死因子、Treg调节T、VEGF血管内皮生长因子

BMSCs的迁移和归巢

简单来说,干细胞归巢就是在多种因素的刺激下,可以直接冲动地迁移到受损组织并存活下来,有利于卵巢的恢复。


BMSCs和条件培养基的旁分泌作用

BMSCs 分泌趋化因子、生长因子、激素等,以影响相邻细胞(旁分泌效应)。旁分泌信号在血管生成、抗炎、免疫调节、抗凋亡和抗纤维化等方面具有重要作用,从而改善微环境,促进受损组织的恢复。

BMSCs的抗凋亡作用

有研究表明,BMSCs抑制POF动物模型中颗粒细胞的凋亡,主要与BMSCs分泌的抗凋亡生长因子有关。


BMSCs的抗纤维化作用

成纤维细胞过度增殖,在卵巢内沉积细胞外基质,超过一定范围,可形成与POF相关的卵巢纤维化。

血管生成

血管生成在卵巢恢复中也很重要。这为受伤的卵巢提供了营养。BMSC分泌的因子,如VEGF,与血管生成有关。


BMSCs的抗炎作用和免疫调节作用

抗炎和免疫调节可能是骨髓间充质干细胞改善受损卵巢的其他机制。研究表明,通过静脉注射冷冻保存的BMSCs有助于实验性盆腔炎性生育能力恢复

BMSCs的氧化应激作用

自由基和氧化自由基之间的紊乱,称为氧化应激,被认为是 POF的潜在病因向等人。发现hPMSCs通过减少超氧化物歧化酶 (SOD)促进卵巢功能的恢复。


结论

鉴于它们的低免疫原性,以及它们可以很容易地获得并在体外大量扩增的事实,骨髓间充质干细胞是治疗卵巢早衰的良好候选者。此外,骨髓间充质干细胞迁移到受损的卵巢并分泌有助于抗细胞凋亡、抗纤维化、抗炎和免疫调节的关键细胞因子,从而改善卵巢功能。

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