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间充质干细胞丨成为治疗肝硬化的潜在应用

发表时间:2022-06-16 16:59

背景

肝硬化是由各种原因引起的进行性纤维化的末期,对药物保守治疗反应不佳。肝脏的慢性损伤导致肝细胞中细胞外基质 (ECM) 的广泛积累。流行病学数据表明,全世界每年有103万肝硬化患者死于严重的相关并发症

目前,肝移植是晚期肝病最有效的治疗方法。在有幸接受肝移植的患者中,3、12和36个月的存活率分别为94%、88%和79%但是,我们应该考虑到供体器官缺乏,成本高,移植后长期使用免疫抑制剂。因此,迫切需要寻找替代治疗策略。最近的研究表明,肝硬化肝脏中的肝细胞仍有再生潜力,但再生和坏死之间存在不平衡一个潜在的假设指出,可以通过注入的细胞的增殖来创造肝脏的功能齐全的部分,从而重塑受损的肝脏。单独增加肝细胞的数量是否对患者有效是值得怀疑的。

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基于概念验证,肝细胞被移植以治疗肝脏相关疾病由于肝细胞数量有限且在体外缺乏增殖和稳定性,移植肝细胞的疗效逐渐下降。因此,找到另一种现成的细胞来源至关重要。

本综述旨在强调所有目前可用的关于使用干细胞治疗肝硬化的证据,并确定其潜力是否有任何事实依据。

再生医学中的干细胞

干细胞,被称为克隆形成的未分化细胞,不仅可以无限期地自我更新,而且可以分化成多种细胞谱系,包括多能胚胎干细胞 (ESC)、诱导多能干细胞 (iPSC)、造血干细胞 (HSC)、肝干细胞、间充质干细胞(MSCs)等(图1)。

从不同组织中分离出来的不同类型的干细胞分化为肝细胞。

从不同组织中分离出来的不同类型的干细胞分化为肝细胞。ALD 酒精性肝病、ESCs 胚胎干细胞、HSCs造血干细胞、iPSCs 诱导多能干细胞、MSCs 间充质干细胞、NAFLD 非酒精性脂肪肝、PH 肝部分切除术

有证据表明,间充质细胞通过间充质-上皮或上皮-间质转化 (MET/EMT) 过程可能有助于慢性肝损伤期间的成人肝再生肝脏中的间充质细胞不仅可以来自其自身的祖细胞,还可以来自骨髓 (BM),通过迁移到受伤的肝脏越来越多的证据表明,HPC可能是治疗肝损伤的最佳替代疗法;然而,HPCs可能会导致致癌和纤维化,正如体外已显示的那样在彻底了解其治疗潜力之前,有必要更好地了解决定HPC分化的因素及其可能的恶性转化。

MSCs的治疗潜力以及它们的分化、免疫调节特性和营养因子的分泌已被广泛研究。与 ESC、iPSC 和 HPC 相比,MSC没有任何伦理问题,已成为理想的替代品。

间充质干细胞的应用

BM-MSCs能够分化为肝细胞并恢复肝功能,表现为肝星状细胞凋亡、转化生长因子 (TGF)-β1和 α-平滑肌肌动蛋白 (α-SMA) 基因表达降低AD-MSCs比 BM-MSCs更具免疫相容性且更易于分离,对肝纤维化具有保护作用UC-MSCs显示出比BM-MSCs更有益的免疫原性特征和更强的整体免疫抑制潜力

尽管已在体内证实 MSC分化为肝细胞,但有证据表明,各种营养和免疫调节因子在肝纤维化的治疗中起着关键的治疗作用。MSCs分泌的营养因子在抗凋亡因子(肝细胞生长因子(HGF)和胰岛素样生长因子(IGF-1))、血管生成因子(血管内皮生长因子(VEGF) )、有丝分裂因子(表皮生长因子 (EGF)、HGF 和神经生长因子 (NGF))和 TGF-α由于较小且较不复杂的免疫原性效力,无MSC治疗可能构成更好的替代治疗。

进一步的临床试验评估了移植的MSCs治疗肝纤维化患者的效率。

已经设计了几项临床试验来评估它们在肝硬化治疗治疗潜力1

研究结果似乎很有希望,终末期肝病 (MELD) 评分和代谢参数模型有所改善,但组织学改善的数据薄弱。UC-MSC 治疗后的长期结果对于肝硬化患者更可取,尽管输注BM-MSCs的短期疗效是有利的应该注意的是,每名患者的输注细胞数量、递送途径和注射频率在研究中有所不同。不同来源的MSCs和不同的患者群体可能对任何治疗效果更有说服力。

间充质干细胞治疗肝纤维化的临床试验

Gholamrezanezhad 等人已经表明,在1个月的随访期后,肝功能没有显着改善,因为BM-MSCs归巢到肝脏的能力仅发生在有限数量的输注细胞中。彭等人还提到,MSCs的归巢能力是自体MSCs移植对患者预后没有达到可接受的长期效果的主要原因。基于细胞的疗法的挥之不去的问题是递送的细胞是否在受伤部位内归巢以及如何提高它们的归巢能力。

结论

本综述表明干细胞疗法治疗肝硬化具有良好的治疗效果。目前,决定MSCs效益的关键因素是归巢效率。MSC治疗在临床试验中的缺点包括医源性肿瘤发生、细胞栓塞的风险以及细胞输注的最佳时间。此外,其在临床试验中的安全性应得到机构伦理委员会的批准。总之,用于治疗肝纤维化的MSCs的结果是有希望的,但我们需要了解其治疗作用的潜在机制。

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