干细胞移植治疗40例小儿脑瘫的临床应用案例

脑性麻痹 (CP) 是一种由发育中的大脑非进行性损伤引起的运动和姿势障碍综合征。它通常伴有相关的障碍，例如认知困难、听力或视力障碍以及癫。因此，CP被认为是儿童期残疾的主要原因。

据报道，CP的总体患病率为每1000名活产儿2.11人。因此，CP由于其对人口质量的影响以及对相关家庭和财政资源的沉重负担，已成为全球范围内日益严重的公共卫生问题。尽管发病机制尚不清楚，但已确定多种危险因素有助于早期诊断 CP，包括新生儿脑病、宫内感染、早产、先天性异常和胎儿炎症反应异常 。

目前的支持治疗依赖于神经营养药物、骨科手术、康复和高压氧治疗。然而，治疗效果有限，因为没有一种治疗针对脑损伤。因此，需要新的治疗选择来进一步促进患者的身体机能和生活质量。

最近，干细胞干预揭示了针对治愈的治疗策略。与其他类型的干细胞相比，人脐带间充质干细胞 (hUC-MSCs) 因其易于获得、低免疫原性和免疫抑制潜力而具有吸引力。在一系列动物模型研究中，在hUC-MSC移植后检测到功能改善和脑损伤减轻。在临床病例报告中，hUC-MSC和骨髓单核细胞移植后，粗大运动和认知功能得到了改善。此外，在回顾性队列分析中，人类胚胎干细胞治疗后粗大运动功能分类评分显着提高。

尽管这些研究显示了初步的益处，但在随机临床试验中需要进一步的治疗证据来进行系统评估。迄今为止，已在ClinicalTrials.gov上注册了27个临床试验，用于CP的细胞治疗。在四项试验中给予患者hUC-MSCs。需要更多的安全和治疗证据来填补从长凳到床边的空白。

在中国，康复是CP的常见干预措施。然而，hUC-MSC移植能否进一步促进康复治疗效果尚不清楚。此外，对于CP干细胞治疗后功能改善的机制知之甚少。为了评估hUC-MSC移植对CP患者的治疗潜力，我们进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验。

干细胞移植治疗脑性瘫痪的临床应用案例

从2014年8月8日至2016年12月31日，总共招募了40名患者，而1名患者在没有任何治疗的情况下撤回了知情同意书并失访（图2）。因此，39名患者完成了所有研究评估。最后一名患者的最后一次就诊于2018年2月完成。

安全评估

为了评估治疗的安全性，对AE发生率进行了分析，发现组间没有显着差异。显然，上呼吸道感染最常见（占病例的61.54%）。腹泻 (38.46%) 和发烧 (28.21%) 是其他高发病率的主诉（表3）。AE 的严重程度为轻度或中度。未观察到严重不良事件 (SAE)。特别是，对治疗后24小时内发生的病例进行了密切跟踪，以确定移植物排斥反应。3例发热被认为与研究干预有关，原因是移植后24小时内发病。在这些病例中，温度低于38.5°C，所有患者在支持治疗后2天内全部康复。

表3对照组和hUC-MSC组不良事件汇总

临床疗效评估

主要终点是通过一系列可测量尺度的基线分数变化来评估的。基线时 ADL、CFA 和GMFM-88评分在各组之间没有显着差异。根据重复测量的双向ANOVA，两组的所有功能评估的量表得分都随着时间的推移而增加。虽然在每个时间点进行了进一步比较，但在最后一次给药后3、6 和12个月，hUC-MSC组的ADL评分有更大的改善（P <0.05，表4）。

同样，hUC-MSC组在3个月和6个月时CFA评分的改善更为明显（P <0.05），尽管在最后一次给药后12个月未达到统计学上的显着差异（P =0.061)。然而，直到hUC-MSC移植后6个月才观察到GMFM评分的更大改善（图3）。

简称：ADL日常生活活动、CFA综合功能评估、GMFM粗大运动功能测量、hUC-MSC人脐带间充质干细胞通过重复测量的双向ANOVA计算P值

比较了对照组 ( n =20) 和 hUC-MSC组 ( n =19) 的评分改善情况。在预定时间点相对于基线的改进以平均值±SEM表示，并在组间进行比较（*P  <0.05，通过重复测量的双向方差分析）。ADL，日常生活活动；CFA，综合功能评估；GMFM，粗大运动功能测量

脑代谢变化

PET/CT检测18F-FDG的SUV，探索局部脑糖代谢。作为一项可选评估，由对照组8名患者和hUC-MSC组5名患者完成。在最后一次访问时测量大脑区域的平均 SUV，并与个体的基线水平进行比较。其结果是，hUC-MSC移植后的3名患者(表5和图4的11、12、13号患者)的全部脑区的SUV增加了50％以上 。此外，在对照组中未观察到显着变化。

表5末次给药后12个月数据与基线SUV比较

干预后脑代谢变化。干预后对照组SUV无明显变化。然而，在最后一次给药后12个月，来自 hUC-MSC 组的 5 名患者中有 3 名显示 SUV 显着增加（第 11、12 和 13 号患者）。SUV，标准吸收值

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