干细胞疗法在肾移植后增强肾功能的两大作用机制及临床研究

患有慢性肾病和终末期肾病 (ESRD) 的患者人数每年都在增加。肾移植是一种有效的长期治疗ESRD的方法，但伴随着移植后排斥反应的高风险。随着组织类型匹配的改进和新免疫抑制剂的使用，急性肾移植后排斥反应的危险已大大降低，但对移植物长期存活的危害仍未改变。

当前免疫抑制药物的副作用，如肾毒性、机会性感染和致瘤潜力，会影响长期移植结果。因此，非常需要具有很少副作用同时保持疗效的新型免疫抑制疗法。

近年来，关于间充质干细胞（MSCs）的特性和潜在用途的持续研究和后续发现引起了人们的极大兴趣和期望。间充质干细胞的生物学特性，包括多向分化、归巢潜能、旁分泌效应和免疫调节，为肾移植的应用开辟了新的视野。

间充质干细胞免疫调节和抗炎特性成为增强肾移植后肾功能的主要机制

MSCs潜在的免疫调节作用机制已被广泛认可，其有效性也已通过早期临床试验在治疗移植物抗宿主病 (GVHD) 中得到证实。由此可以推测，MSCs在肾移植中的应用不仅可以减少所需免疫抑制药物的用量，还可以增强患者的肾功能，提高患者的长期生存率。

1、干细胞移植后，间充质干细胞可以优先迁移到炎症、损伤和肿瘤部位。MSCs的这种“归巢能力”可用于药物或基因载体应用，用于疾病的靶向治疗或肿瘤细胞的杀伤。在肾缺血再灌注损伤的情况下，间充质干细胞向肾组织移动，修复缺血性肾小管损伤。间充质干细胞通过旁分泌和内分泌分泌各种细胞因子，抑制受损肾组织的凋亡和纤维化，调节免疫和炎症反应，促进血管生成，刺激肾组织再生，而不是直接分化为肾小管上皮细胞。

2、间充质干细胞通过分泌生物活性分子和细胞间接触发挥免疫抑制作用（图1）。它们可以抑制巨噬细胞的活化，释放促炎细胞因子，促进抗炎细胞因子的分泌。通过分泌可溶性抗原IL-6和前列腺素E2，MSCs抑制单核细胞分化成树突状细胞，并干扰树突状细胞的发育、分化和成熟。此外，MSCs可以减少自然杀伤细胞中 IFN-γ 的分泌并改变其表型，通过激活Toll样受体 (TLR)4 来抑制其增殖、细胞因子分泌和细胞杀伤作用。

间充质干细胞抑制巨噬细胞的活化和T细胞的增殖，调节B细胞的活化和分化，抑制自然杀伤( NK )细胞的增殖。它们抑制单核细胞分化为树突状细胞 ( DC ) 并增强CD+Cd25+FoxP3+T调节 ( Treg ) 细胞的细胞功能。它们分泌抑制因子或与各类免疫细胞进行细胞间接触，发挥免疫抑制作用，治疗多种免疫系统疾病。

间充质干细胞在肾移植中临床试验

由于MSCs可以发挥抗缺血再灌注损伤和抗移植后排斥功能，这些细胞在肾移植中特别受关注。临床前，MSC治疗对肾功能和移植物存活有积极影响。自2004年MSCs首次成功临床应用以来，截至2022年6月24号MSC治疗应用的研究已经扩大到现在有483项注册临床试验 ( http://clinicaltrials.gov/ )。

然而，仅注册了的就有83项间充质干细胞移植治疗肾病的临床试验（表1）。尽管数量有限，但很有可能将MSC从工作台转移到床边用于肾移植。

Reinders等人已经证明，自体骨髓来源的MSC (BM-MSC) 和维持性免疫抑制剂的联合治疗可在MSC输注后长达24周内缓解急性排斥反应和间质纤维化/肾小管萎缩。

其他研究结果表明，与维持性免疫抑制剂一起注射的自体MSC在移植后1年导致更稳定的移植物功能。彭等人描述了在同种异体MSC应用后，他克莫司剂量显着减少，同时肾功能稳定。

作物等人表明MSCs可以抑制T细胞的增殖并减少移植物炎症，表明MSCs给药可以成为临床器官移植中很有前途的细胞疗法。

瓦尼卡等人提供的证据表明，脂肪来源的间充质干细胞 (ADMSCs) 联合造血干细胞移植比单独移植更有效。

Trivedi 等人的研究结果已经表明，移植前ADMSCs与造血干细胞相结合，最大限度地减少了免疫抑制剂在肾移植中的整体应用。

间充质干细胞疗法在肾移植的问题

尽管MSC在大多数临床前和临床数据中表现出巨大潜力，但仍有许多问题有待解决。此外，MSCs的最佳来源、MSCs给药的最佳时间窗、剂量、途径和频率、移植后安全性和长期预后仍未确定。

结论：自1954年首次取得长期成功以来，肾移植已成为ESRD患者的最佳治疗方法。移植后患者服用的免疫抑制药物会增加机会性感染和器官毒性的风险，从而影响患者的生活质量和移植物存活率。间充质干细胞最近已成为GVHD和肾移植的细胞疗法的重要候选者，以及许多其他临床领域。

四个主要特征决定了间充质干细胞的临床应用：

1、归巢到受损组织和炎症部位；

2、分化成各种细胞类型和组织；

3、 生物活性分子的分泌；

4、通过其免疫抑制和抗炎特性进行免疫调节。

MSC治疗的疗效取决于促炎和抗炎细胞因子的相对量，并且用促炎细胞因子（如IFN-γ）预处理可提高基于MSC的治疗的疗效。

大量临床前试验表明，MSCs可有效改善肾移植后的预后，尽管如此，我们预计间充质干细胞将对人类肾移植的成功做出重大贡献，而需要进行大规模、多中心的临床试验以进一步验证其临床效果。