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干细胞移植在治疗风湿病中的临床应用案例

发表时间:2022-06-27 10:30

风湿病是一组侵犯关节、骨骼、肌肉、血管及有关软组织或结缔组织为主的疾病,是一组累及骨关节、其周围软组织(肌肉、肌腱、滑膜、软骨等)及其他相关组织器官的慢性疾病。其中多数为自身免疫性疾病。发病多较隐蔽而缓慢,病程较长,且大多具有遗传倾向。


风湿病:广义上认为凡是引起骨关节,肌肉疼痛的疾病皆可归属为风湿病。延续下来,至今在风湿病分类上,广义的已有100多种疾病,包括了感染性、免疫性、代谢性、内分泌性、遗传性、退行性、肿瘤性、地方性、中毒性等多种原因引起的疾病。狭义上应该仅限于内科与免疫相关范畴的几十种疾病。其中有些病还是跨学科的,如痛风骨性关节病感染性关节炎等。


风湿病


疾病分类


1. 以关节炎为主的:类风湿性关节炎( RA),斯惕尔病又分为幼年型和成人型,强直性脊柱炎(AS),银屑病关节炎。


2. 与感染相关的:如风湿热,莱姆病,赖特综合征,反应性关节炎。


3. 弥漫性结缔组织病:系统性红斑狼疮(SLE),原发性干燥综合征(pSS), 系统性硬化症(SSc),多发性肌炎(PM),皮肌炎(DM),混合性结缔组织病(MCTD),血管炎。


近10年来,随着免疫学的飞跃式发展,科学家对风湿病的研究更多透彻,风湿性关节炎已成为备受关注的话题,而关于如何治愈风湿性关节炎也成为了科学家研究的重点!


近年来,间充质干细胞在风湿性疾病中的应用受到越来越多的关注。一方面,MSCs具有分化成骨和软骨细胞的能力;另一方面,这些干细胞也参与免疫调节,从而减轻炎症和抗纤维化,促进血管修复,从而为风湿病的治疗带来新的希望


研究表明,BM-MSCs诱导T淋巴细胞低反应性,调节炎症介质的表达,显着降低血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平,产生调节性T(Treg)细胞,预防严重骨和软骨损伤。间充质干细胞的免疫调节作用和组织修复能力表明它们在治疗严重难治性自身免疫性疾病方面具有潜力(图1)。


干细胞移植在风湿性疾病中的应用



干细胞移植对风湿性关节炎的三大作用机制:


(1)再生:干细胞的再生能力可调节关节合成代谢和分解代谢过程的失衡,然后通过旁分泌机制分泌各种生长因子,刺激软骨再生。

(2)抗炎:干细胞通过抑制T细胞的增殖和Tregs细胞的活化来实现对炎性关节炎的免疫调节作用,减少炎症因子在关节腔的沉积。

(3)镇痛:干细胞具有强大的组织修复能力,干细胞达到体内受损关节部位后,可下调炎症因子从而缓解疼痛感。


间充质干细胞和类风湿关节炎


类风湿关节炎(RA)是一种常见的全身性自身免疫性疾病,其特征是滑膜增生和关节损伤,导致临床上显着的功能障碍并导致生活质量下降。


临床案例:


在Ghoryani等人的研究中,自体BM-MSCs用于治疗9名难治性RA患者。所有患者均单次静脉注射自体BM-MSCs (1×106细胞/公斤)。MSCT后,28关节疾病活动评分 (DAS28)、视觉模拟评分 (VAS) 和红细胞沉降率 (ESR) 值显着降低,但未观察到不良事件。这些发现表明,自体BM-MSCs可以减轻难治性RA的严重程度和活动性


王等人证明静脉输注UC-MSCs(每公斤体重1×107个细胞)在17名RA患者中产生了积极的结果:所有患者的饮食、睡眠、体力和疲劳都有显着改善。输液时,肝肾功能血常规检查显示血清免疫球蛋白、C3、C4结果无明显变化,疾病活动度下降。


在一项多中心、单盲、随机对照Ib/IIa期试验中,46名患者根据静脉注射脂肪来源的 MSC(1、2、4×106在第1、5和18天,共报告了141起不良事件,其中133起为轻度或中度,无恶性肿瘤、血栓栓塞事件或死亡。给予MSCs的RA患者的临床益处在3个月后似乎减少或波动,表明需要进行第二次移植


综上所述,这些结果表明间充质干细胞可以安全有效地治疗类风湿关节炎,显着改善患者的临床症状,提高生活质量,预防疾病进展;此外,第二次移植可以进一步提高第一次移植的效果。因此,间充质干细胞有望成为类风湿关节炎临床治疗的新选择。


间充质干细胞与强直性脊柱炎


强直性脊柱炎(AS)是一种慢性进行性脊柱炎性关节炎。


临床案例:


王等人证明静脉输注同种异体BM-MSCs对活动性AS患者是一种有效且安全的治疗方法。


在李等人的一项研究中UC-MSCs的静脉输注显示出有益的结果,包括安全性和AS患者的临床症状减轻。然而,需要进一步研究调查干细胞移植的有效性和静脉注射治疗AS的全身不良反应,特别是因为最近的研究由于低AS病例数,尤其是在亚洲


下部患有强直性脊柱炎



间充质干细胞和系统性红斑狼疮


系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种异质性慢性自身免疫性疾病,其特征是出现多种自身抗体,包括抗核抗体 (ANA) 和多系统受累。

UC-MSCs在血清生物学指标和肾功能方面表现出显着改善。随后,孙等人对87名难治性SLE患者进行了单次静脉注射1×106/kg异基因BM-或UC-MSCs的II期临床研究,并报告4年随访时的完全缓解率为50%,而总生存率为94%。这些结果表明,MSCT在临床上改善了难治性SLE患者的器官功能障碍,并且具有良好的临床安全性,因为所有观察到的不良事件都与治疗无关。


为了观察可能的不良事件并评估长期安全性,9名SLE患者被输注两次BM-MSCs(1×106个细胞/kg,间隔一周)并随访6年。未观察到其他不良事件,如心悸、头痛、恶心或呕吐。此外,在6年的随访期间,血清肿瘤标志物AFP、CEA、CA125和CA199在移植前后均未升高


人们普遍认为,60%的狼疮患者在病程中的某个时间会出现临床相关的肾炎,狼疮肾炎 (LN) 是狼疮患者死亡的主要原因


在一项开放标签单中心临床试验中,81名活动性和难治性LN患者接受了单剂量1×106/kgMSCs。该试验结果表明,12个月随访期间的总生存率为95% (77/81)。使用BILAG评分评估的LN活性在12个月的随访中显着下降。使用SLEDAI评分评估的总疾病活动在同种异体MSCT后显着改善,而未观察到与移植相关的不良事件。这些结果表明,在12个月的随访中,同种异体MSCT导致活动性LN患者的肾脏缓解,证实它是难治性LN的潜在治疗方法


间充质干细胞和干燥综合征


干燥综合征 (SS) 是一种慢性全身性自身免疫性疾病,其特征是淋巴细胞浸润到外分泌腺,如泪腺和唾液腺。


在Xu等人的一项研究中,24名SS患者(11例唾液腺损伤和13例多器官受累)静脉注射UC-MSCs。该研究的结果表明,干细胞移植显着减轻了SS症状,改善了干燥综合征疾病活动指数(SSDAI)和VAS,唾液腺分泌增加,而没有观察到相关的副作用。


本研究证实 MSCs 的治疗效果是由于其免疫调节活性,如调节CD4+T细胞,促进Treg和Th2发育,抑制Th17和Tfh炎症反应。此外,作者还证明了基质细胞衍生因子-1/CXC趋化因子受体4型(SDF-1/CXCR4)轴在改善唾液腺功能方面发挥着重要作用。


综上所述,UC-MSCT可显着增加唾液流速,改善临床症状,抑制炎症。因此,异基因MSCT有可能成为一种新的、有效的、安全的治疗方法。


间充质干细胞和多发性肌炎/皮肌炎


多发性肌炎/皮肌炎 (PM/DM) 是一种以近端骨骼肌无力和明显皮肤表现为特征的自身免疫性疾病,已知会影响肌肉、肺和肾脏等多个器官


在Liang等人的一项长期回顾性研究中。32名PM和DM患者静脉注射1×106/kgMSCs。为期9年的随访研究结果表明,患者的症状和血清学指标有所改善,表明干细胞移植在PM和DM中的有效性和安全性,而11例患者因与移植无关的原因死亡。


在Lai等人的另一项研究中,将81名PM/DM患者随机分为两组:对照组44名患者单独使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗6个月,而移植组37名患者静脉注射3.5–5.2×107UC-MSC。该研究的结果表明,两组的肌酸激酶值均显着降低;但移植组在多个时间点均优于对照组,且移植组肺功能明显改善。1例患者在移植后死亡,未发生移植相关并发症


目前,研究PM/DM的研究很少,需要大规模和随机的临床研究来评估干细胞移植在PM/DM患者中的长期有效性和安全性,包括肿瘤和感染的风险,以及作为最佳移植剂量和时间表(表1)。


表1间充质干细胞在风湿性疾病中的临床应用


表1间充质干细胞在风湿性疾病中的临床应用


表1间充质干细胞在风湿性疾病中的临床应用


结果表明干细胞移植治疗对风湿性疾病有显著改善,并且安全性良好,极少出现不良事件。


间充质干细胞和系统性硬化症


系统性硬化症 (SSc) 是一种慢性自身免疫性疾病,其特征是皮肤和各种内脏器官中细胞外基质的合成和沉积增加。

在 Liang 等人的一项长期回顾性研究中。39名SSc患者静脉注射1×106/kgMSCs。9年随访结果显示,所有患者的皮肤症状和血清学指标均有改善,证明MSCT治疗SSc的有效性和安全性,而6例患者的死亡与移植无关。


在Keyszer等人2011年的一项研究中。5名重症SSc患者静脉注射0.2-1.8×106/kgMSCs。在这5名患者中,3名患者肺部受累1名患者患有肺纤维化),4名患者患有皮肤溃疡,2名患者患有肌炎。6个月内,4例患者皮肤症状改善,3例肢体坏死明显减轻。由于病例的异质性,无法就BM-MSCT的疗效得出明确的结论。然而,基于这些结果,BM-MSCT似乎对SSc患者是安全的,皮肤溃疡的愈合是该疗法最显着的治疗效果


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结论与展望


干细胞移植在风湿性疾病中的有效性已得到广泛证实。间充质干细胞移植治疗风湿病,是医治方法上最持续有效和最彻底的方法,可改善患者体内的医治环境、调节免疫功用,激活受损及休眠的细胞。


MSCs的临床治疗首先需要保证药物制剂的安全性和有效性,以及相关临床研究和试验方案的质量和科学有效性干细胞治疗领域期待高质量的临床证据支持干细胞移植的应用。


相信随着我们对MSCs生物学特性和临床应用认识的逐步提高,干细胞移植将会有更广泛的应用。对干细胞移植的进一步研究将为其在风湿病治疗中的应用提供新的视角和思路。


参考文献:Wang, Y., Ma, D., Wu, Z.等。间充质干细胞在风湿性疾病中的临床应用。 干细胞研究 12, 567 (2021)。https://doi.org/10.1186/s13287-021-02635-9

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