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干细胞治疗糖尿病足溃疡的Meta分析

发表时间:2022-06-27 16:56
什么是糖尿病足溃疡?

糖尿病足溃疡是一种开放性溃疡或伤口,发生在大约15%的糖尿病患者身上,通常位于足底。在发生足部溃疡的人中,6%将因感染或其他与溃疡相关的并发症住院。

糖尿病是美国非创伤性下肢截肢的主要原因,大约14-24%的糖尿病患者出现足部溃疡需要截肢。足部溃疡发生在85%的糖尿病相关截肢之前。然而,研究表明,足部溃疡的发展是可以预防的。

图片来源:Adobe Stock

原因

任何患有糖尿病的人都可能患上足部溃疡。使用胰岛素的人患足部溃疡的风险更高,糖尿病相关的肾病、眼病和心脏病患者也是如此。超重和使用酒精和烟草也在足部溃疡的发展中起作用。  

溃疡的形成是由于多种因素的综合作用,例如足部缺乏感觉、血液循环不良、足部畸形、刺激(例如摩擦或压力)、外伤以及糖尿病的持续时间。患有糖尿病多年的患者可能会出现神经病变,由于随着时间的推移血糖水平升高引起的神经损伤,足部感觉疼痛的能力降低或完全丧失。神经损伤通常可以在没有疼痛的情况下发生,甚至可能没有意识到这个问题。

血管疾病会使足部溃疡复杂化,降低身体的愈合能力并增加感染的风险。血糖升高会降低身体抵抗潜在感染的能力,也会减慢愈合速度。


症状

因为许多患足部溃疡的人已经失去了感觉疼痛的能力,所以疼痛不是常见的症状。很多时候,您可能会注意到的第一件事是袜子上有一些排水。发红和肿胀也可能与溃疡有关,如果进展显著,可能会出现气味。


目前的标准糖尿病足溃疡治疗方案包括伤口清创、感染管理、有指征时的血运重建程序和溃疡卸载。然而,鉴于多因素协同作用的伤口愈合病理特征,大多数方法都集中在一个因素上,例如炎症或生长,这限制了治疗效果。此外,由于外流不畅,部分糖尿病足溃疡患者无法选择经皮或手术血运重建。

对于这些限制,干细胞疗法已显示出希望。临床和基础科学研究表明,干细胞可以通过解决糖尿病伤口愈合过程中的多种因素来提供全面的解决方案,特别是对于没有其他选择的肢体缺血患者

2021年4月7日,发表在《干细胞转化医学》(《STEM CELLS Translational Medicine》)上的1期临床试验结果显示,一种新的干细胞疗法有望使糖尿病足相关的截肢成为过去。该试验涉及向患有非愈合性糖尿病足溃疡(DFU)的糖尿病患者注射一种含有其自体脂肪干细胞的细胞制剂。结果显示,该治疗能诱导DFU周围的血管再生,加速愈合,没有严重的副作用。

糖尿病足难以愈合根本原因在于患肢血供差,血液循环不足,导致持续感染、血运重建至关重要,近年来,国内外研究显示,通过干细胞移植治疗可促进缺血肢体新生血管形成,改善和恢复肢体血流,从而改善肢体缺血,并最终达到干预糖尿病足目的

因此,我们对已发表的随机对照试验 (RCT) 进行了系统评价和荟萃分析,以评估自体干细胞给药在治疗糖尿病足溃疡中的作用。

从相关已发表的研究中筛选出六项符合条件的随机对照试验 (RCT) 研究,并对其进行荟萃分析。

六项研究中,三项来自中国,两项来自德国,一项来自韩国。研究的特征如表1所示。

表1纳入研究的特征


BMMNCs骨髓来源的单个核细胞, BMMSCs骨髓来源的间充质干细胞,BMTRCs骨髓富集组织修复细胞,肌肉注射,NA不可用,NS生理盐水,PBMNCs外周血-衍生的单核细胞、PGE1前列腺素E1、PLA人加工的脂肪抽吸物


自体干细胞治疗对下肢溃疡愈合的影响

如图3a所示,比较干细胞组与对照组的荟萃分析显示平均差异 (MD) 为0.52 (95%CI0.38-0.65; p<0.00001),表明基于干细胞的治疗是与提高愈合率有关


a与对照和干预相比,干细胞疗法的风险差异。b按溃疡大小和年龄组,干细胞治疗与对照和干预相比的风险差异。
BMMNCs骨髓来源的单核细胞、 BMMSCs骨髓来源的间充质干细胞、BMTRCs骨髓富集组织修复细胞、CI置信区间、MHMantel-Haenszel

图3b显示了基于溃疡大小和年龄的亚组分析结果。两项研究中溃疡大小≥5cm2 (MD0.76, 95%CI 0.55–0.97; ) 和四项研究中<5cm2 (MD0.43, 95%CI0.31–0.54; p<0.00001)。两项研究纳入了70岁以上的患者(MD0.61,95%CI 0.14–1.08;),四项研究纳入了<70岁的患者(MD0.47,95%CI 0.35–0.58;p<0.00001)。

总体荟萃分析显示,干细胞给药显著有利于糖尿病溃疡的愈合(平均差 (MD) 0.52, 95%置信区间 (CI) 0.38-0.65;p<0.00001)。亚组分析表明,干细胞似乎对溃疡大小≥5cm2(MD0.76,,95%CI0.55–0.97;p<0.00001) 和<5cm2 (MD0.43, 95%CI0.31– 0.54;p<0.00001)。

此外,干细胞对年龄≥70岁的患者具有相似的作用(MD0.61,95%CI0.14–1.08;p=0.01) 和<70岁 (MD0.47, 95%CI0.35–0.58; p<0.00001)。


讨论

根据世界卫生组织的一份报告,2016年估计有4.22亿成年人患有DM。在美国,9.3%的人口患有糖尿病。在中国,11.6%的成年人患有糖尿病,使中国的糖尿病患病率居世界首位。

糖尿病的患病率正在迅速增加;在美国,成人的患病率高达14.3%。DFU是DM的主要并发症,发生在15%的糖尿病患者和84%的糖尿病相关小腿截肢患者中。在美国,DFU代表了糖尿病医疗保险受益人的巨大成本负担,这表明除了与疾病本身相关的成本之外,1年的成本为9-130亿美元。

我们在此展示RCT的系统回顾和荟萃分析的结果,分析表明,干细胞治疗是安全的,干细胞治疗可以有效改善<70岁和70岁以上糖尿病患者的溃疡愈合。

并且显有助于糖尿病溃疡愈合,而不会增加治疗相关不良事件的风险。干细胞治疗与任何增加的不良事风险无关

干细胞疗法也可以减少较大溃疡的大小:溃疡大小可能对DFU的愈合产生负面影响。

Skardal等人的结果表明干细胞可能是治疗大面积伤口的有效方法。在我们对溃疡大小亚组的分析中,干细胞治疗对大小溃疡(≥5cm2或<5cm2)。这表明干细胞疗法也可以减少较大溃疡的大小

大面积的糖尿病皮肤病变通常具有血液供应不良、更严重的组织坏死、炎症和细菌污染。应用基于干细胞的再生疗法的显优势将适合这种不利的环境。


干细胞疗法有效治疗糖尿病足三种作用机制

1. 干细胞通过定向分化成血管内皮细胞、平滑肌细胞整合到受损血管中促进血管新生;

2. 干细胞通过旁分泌分泌多种细胞因子,包括血管生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)、碱性纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子(TGF-β)和胰岛素生长因子(IGF-1),这些细胞因子促进内皮细胞增殖,促进肉芽组织和新血管的形成,改善血供,促进上皮角化细胞以及成纤维细胞的迁移,从而促进糖尿病足溃疡伤口愈合。除此之外,间充质干细胞亦分泌神经营养性生长因子(NGF和BDNF),有利于溃疡部位的周围神经病变的恢复。

3. 干细胞具有调节糖尿病足创面炎症反应作用。


国内干细胞疗法治疗糖尿病病足临床研究进展

目前我国已有开展干细胞疗法针对糖尿病足的临床研究,2018年,中国临床试验注册中心批准了两个相关的临床试验,验证干细胞疗法对糖尿病足的安全性及有效性

2022年3月4日,由徐州医科大学附属医院院长、整形外科学科带头人金培生教授及其团队领衔负责的“人脐带间充质干细胞注射液治疗糖尿病足创面的前瞻性、随机、对照临床研究”干细胞临床研究项目启动会召开。这是全国第一个获批的干细胞治疗糖尿病足研究项目。



结论

该系统评价支持干细胞治疗在加糖尿病病足溃疡愈合中的有希望的作用。有学者认为,干细胞疗法除了改善糖尿病足溃疡愈合外,胰岛素β细胞和血糖水平也均能得到改善。


越来越多的研究表明:干细胞能有效促进新的血管生成,促进创面愈合,是干预糖尿病足安全有效的好方法,具有广阔的应用前景!


参考资料:Guo, J., Dardik, A., Fang, K. et al. Meta-analysis on the treatment of diabetic foot ulcers with autologous stem cells. Stem Cell Res Ther 8, 228 (2017). https://doi.org/10.1186/s13287-017-0683-2.
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