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干细胞治疗糖尿病的临床研究成果展示

发表时间:2022-06-27 18:12

作者|东海先生

来源|间充质干细胞


2010年著名的新英格兰医学杂志发文介绍了中国糖尿病的流行病学情况,糖尿病患者约9千万,40岁以上的发病率超过10%,其中90%为2型糖尿病[1]


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据估计,2019年全球共有9.3%的人口患有这种疾病[2]。另有国际糖尿病联合会预测,到2019年,每11名成年人中就有一人患有某种类型的糖尿病,全球总计近4.63亿人[3,4]。糖尿病给全球带来了巨大的经济负担,估计2015年全球糖尿病成本为1.31万亿美元[5]


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糖尿病患者的主要潜在问题之一是由于慢性炎症、内皮功能受损、自由基增加、多元醇途径增加和蛋白质糖基化导致的心血管风险增加[6-8]。进而引发一系列血管事件,影响大多数组织,是肾衰竭、视力丧失、缺血性心脏病、中风和外周动脉闭塞性疾病的主要原因[9,10]。因此,有专家提出糖尿病本质上属于一种慢性疾病,将来的胰岛β细胞移植有可能治愈糖尿病[11]


在胰岛β细胞移植技术和产品成熟之前,基于间充质干细胞(MSC具有消除炎症和促进内源性组织细胞再生的功能,MSC也被研究应用于糖尿病的治疗


较早时候的动物实验证明,经过体外诱导培养,MSC能分化为分泌胰岛素的β细胞样的细胞,降低糖尿病老鼠的血糖水平[12-14]。随后进一步发现,MSC输注后,改善胰岛β细胞的微环境,比如抑制局部的免疫反应和改善缺血缺氧,能保护胰岛β细胞免受进一步的损伤[15,16]。因此,在MSC治疗糖尿病的临床研究中,MSC存在两种状态:经过诱导培养,能分泌胰岛素,不经过诱导培养。目前的临床研究中常用糖化血红蛋白(HbA1c)和胰岛素用量这两个指标来判断MSC治疗糖尿病的疗效[17]


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01

1型糖尿病

1型糖尿病属于自身免疫性疾病的一种,由自身的T细胞异常激活,不断攻击胰岛的β细胞,使得β细胞凋亡或坏死,从而引起胰岛素不足而出现高血糖[18]阻断T细胞对β细胞的破坏和促进β细胞的再生,是治愈1型糖尿病的两个策略,也是1型糖尿病研究的重点方向和巨大的挑战。


9例临床研究评估自体骨髓间充质干细胞治疗1型糖尿病的疗效,年龄18-40岁,初诊首治患者,给予自体骨髓(2.1-3.6)x 106/kg MSC外周静脉治疗;在10周和1年后的时间点,治疗组和对照组患者的糖化血红蛋白(HbA1c)和C-肽没有差异[19]


5例1型糖尿病酮症酸中毒患者接受健康异体骨髓MSC和对症处理,其中MSC静脉输入,按体重1 x 106 MSC/kg;1例患者在3个月内无需依赖胰岛素,2例患者在2年内胰岛素用量减少;MSC治疗有效的患者3年内的糖化血红蛋白(HbA1c)均能维持较低的水平[20]


28例单纯的1型糖尿病患者纳入一个随机对照双盲临床研究,所有的患者均给与常规基础治疗,其中的15例患者给与2次脐带MSC静脉输入治疗(1.5-3.2 x107 MSC),中间相隔一个月,整个临床研究观察了2年,治疗组糖化血红蛋白(HbA1c)水平低于对照组,而且胰岛素的使用量下降约50%[21]


5例1型糖尿病患者接受1次自体骨髓MSC(培养3-4周)进行静脉输注,MSC输注量为(95-97)×106。自体骨髓MSC治疗1个月后,胰岛素日剂量水平从63±8.83降至50.2±12.1 U(P=0.064,无统计学差异);MSC治疗3个月后瘦素水平显著升高(P=0.016)和糖化血红蛋白水平有下降趋势(P=0.84)[22]


从上述的三个临床研究的报道来看,暂时可以得出一些结论:


①1型糖尿病患者自体骨髓MSC不适合用来自体治疗;

②健康患者的MSC输入治疗可以降低胰岛素的使用量,说明胰岛β细胞的数量或功能得到一定的恢复;

③临床研究例数偏少,各研究对照组病情不一致,治疗方案不一致,导致结果可能出现偏差。因此,这些临床研究的案例并不适合进行meta分析。

02

2型糖尿病

动物实验证明了MSC可以治疗II型糖尿病,提高胰岛素和C-肽的分泌量,增强胰岛素的敏感性,降低血糖水平[23,24]。和MSC治疗其他适应症一样,多次注射MSC能维持较长的疗效时间,疗效优于单次注射[24]


2型糖尿病的发病机制复杂,病情进展到体内胰岛素相对不足之时,需要额外注射胰岛素治疗。目前,间充质干细胞治疗2型糖尿病的出发点在于,经过MSC治疗后,患者是否能摆脱胰岛素治疗?当然,治愈糖尿病依然是一个未来的终极目标。MSC治疗2型糖尿病的总体概括见下表。

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大部分临床研究均显示,MSC输入治疗后,患者胰岛素的使用量下降比较明显,而且效果能维持数月甚至一年半[25-29]。也有临床研究显示MSC并不能明显地提高2型糖尿病患者胰岛素的敏感性,不能减少胰岛素的使用量[30,31]。下面逐一详细汇报各临床研究的基本情况。

03

MSC治疗有效的临床报道

一个安慰剂对照的临床试验,同时比较评价骨髓MSC1.0 x 106/kg)和骨髓单个核(MNC1.0 x 109/人)治疗2型糖尿病的疗效;治疗组每组均10例患者,胰腺动脉介入方法单次输注治疗;1年后,MSC治疗组患者的胰岛素使用量减半,但是糖化血红蛋白(HbA1c)和C-肽没有明显变化;MNC治疗组患者的胰岛素使用量也减半,C-肽明显提高,但是糖化血红蛋白(HbA1c)没有明显变化[25]


61例(18-60岁)2型糖尿病患者随机分为2组,治疗组给予脐带MSC治疗,每月一次,连续2次,外周静脉输入,细胞数为(5.3-8.9)x 107,观察评价时间为3年;MSC治疗组患者的胰岛素使用量同样下降约50%,同时糖化血红蛋白(HbA1c)下降明显,但是1年半以后胰岛素使用量和和糖化血红蛋白(HbA1c)开始缓慢升高;在3年的时间点,治疗组的胰岛素使用量依然低于对照组,但是糖化血红蛋白(HbA1c)已经没有差异[26]


6例不伴随并发症的难治性胰岛素依赖性2型糖尿病患者(27-51岁),每2周一次,连续2次,给予(0.79-0.95) x 106/kg的脐带MSC外周静脉注射;观察周期为2年,1例患者在3个月、2例患者在6个月摆脱胰岛素治疗,而且C-肽水平随着升高;剩下3例患者的胰岛素使用量在6个月后开始恢复到治疗前的水平,甚至有2例超过之前的用量[27]


10例胰岛素依赖性2型糖尿病患者(48-82岁),均有严重的心肾血管疾病并发症接受胎盘来源的MSC治疗,每月一次,连续3次,外周静脉输入,(1.22–1.51)x 106/ kg;6个月后,患者体内的胰岛素水平升高,提示胰岛β细胞的功能得到一定程度的恢复,而且4例患者胰岛素的使用量减半,所有患者的糖化血红蛋白(HbA1c)均显著下降[28]


22例不伴随并发症的2型糖尿病患者(18-70岁),17例同时接受口服降糖药和胰岛素治疗,先给予外周静脉输入脐带MSC,5天后给与胰腺动脉介入方式输入同量的MSC,1 x 106/kg;一个月后,糖化血红蛋白(HbA1c)和C-肽轻微改善,此后至1年的时间内胰岛素用量逐渐减少至一半;虽然胰岛素用量一年内持续下降,但一个月后患者的餐后血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)维持稳定水平,HbA1c并不随着胰岛素用量减少而下降,而且治疗前后的空腹血糖没有变化;意外的是,患者体内的CD3+T淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞的数量均下降[29]

04

MSC治疗无效的临床报道

一个多中心随机安慰剂对照临床试验,不伴随并发症的2型糖尿病患者,口服降糖药不能稳定血糖,而且使用胰岛素不超过7天;患者单次静脉注射异体骨髓MSC,根据MSC的细胞数不同分为3组,每组均为15例患者,0.3 x 106/kg组、1.0 x 106/kg组、2.0 x 106/kg组;12周内,2.0 x 106/kg组的患者糖化血红蛋白(HbA1c)下降明显,但是其他观察指标没有明显的改变[30]。这是一个高质量的临床研究,但是从结果来看,即使给予高剂量MSC2.0 x 106/kg)治疗,单次注射不能让2型糖尿病患者明显收益。


18例不伴随并发症的2型糖尿病患者(23-65岁),每2周一次,连续3次,给予(1-3) x 106/kg的脐带MSC外周静脉注射;经过MSC治疗后,18例患者被分为有效组(8例)和无效组(10例);在有效组中,空腹血糖和餐后血糖有明显改善,但胰岛素使用量略为下降,从0.96到0.78 IU/day/kg(P=0.085),糖化血红蛋白(HbA1c)和C-肽没有明显变化,Treg细胞含量显著升高,但其他淋巴细胞亚群没有明显变化[31]

05

MSC和其他细胞联用

印度的一个研究小组不区分糖尿病的分型,而是直接将11例胰岛素依赖性糖尿病患者纳入研究组(没明确指出是哪型糖尿病,就是这么疯狂!);先在体外诱导异体脂肪来源的MSC分泌胰岛素,抽取患者骨髓进行造血干细胞培养8天后,通过手术方法,在腹部大网膜静脉注射分泌胰岛素的MSC和造血干细胞(HSC);同时给与患者200cGY连续5天的放射,以预防细胞输入引发的排异反应(这临床治疗方案也是前无古人后无来者!);观察了12个月后,9例患者的胰岛素使用量明显下降,2例患者没有明显变化[32]。该研究小组随后进行一个对照临床试验,相同的治疗方案,只是研究比较自体干细胞和异体干细胞治疗1型糖尿病的疗效差异;结果发现自体干细胞治疗的患者C-肽升高明显,而其他的指标都没有差异[33]


中国的一个研究小组亦开展相似但相对比较简单点的研究方案,即脐带MSC(1.0 x 106/kg)联合自体骨髓单个核(BM-MNC,106.8 x 106/kg)胰腺动脉介入方法单次输注治疗1型糖尿病;1年后,21例患者的糖化血红蛋白(HbA1c)和胰岛素使用量略为下降,分别为HbA1c从平均8.6%降到7.5%,胰岛素的用量从0.9降到0.6 IU/day/kg[34]


小结


从目前的临床研究的结果来看,“MSC治疗糖尿病”此论断实属不妥,因为暂时还没有严格的临床试验证明MSC可以代替常规降糖药和胰岛素。


但是目前的研究都支持MSC可以应用于糖尿病患者,尤其是2型糖尿病,在一定程度上能保护胰岛β细胞的功能,提高机体对胰岛素的敏感性。有意思的是,脂肪来源的MSC在2型糖尿病大鼠输注后24小时内通过促进肝糖原合成和抑制肝糖原生成而显著降低血糖[35]


MSC的使用是否能维持血糖的稳定性?MSC的使用能否预防或治疗并发症?这些问题源于前期探索性临床研究,需要在未来的临床研究中解决。


另外,如果在文献中并没提及或证明所用的细胞为间充质干细胞,比如所用细胞为:骨髓干细胞(单个核细胞,MNC),则不给与引用和讨论,因为骨髓干细胞包含多种明显异质的细胞群体,而且所含的MSC数量很少

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