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间充质干细胞在治疗2型糖尿病患者中的适用性

发表时间:2022-06-28 11:41

糖尿病是一种常见的慢性疾病,有着“三高一少”的特点,即多饮、多食、多尿、体重减轻。糖尿病是常见病、多发病。是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。目前在世界范围内,糖尿病患病率、发病率和糖尿病患者数量急剧上升。DM影响多个器官系统并导致多种血管和几种非血管并发症,这是导致过早死亡的主要原因


2型糖尿病主要病理特征:2型糖尿病(T2DM)的主要特征是胰岛素抵抗(IR)和胰岛素分泌受损。慢性炎症过程导致IR,也可能阻碍胰腺β细胞功能。随着病程的发展,β细胞功能以每年6~8%的速度下降,在T2DM的发生发展中起关键作用。已经证明T2DM的发病机制与全身性低度慢性炎症有关营养过剩首先导致脂肪组织肥大,导致促炎细胞因子和抗炎细胞因子失衡,促进免疫细胞浸润。脂肪组织的炎症因子和趋化因子随后被释放到循环中并影响多种组织,包括β细胞、脂肪组织、肝脏和肌肉,最终导致胰岛素敏感性和β细胞功能恶化。


孕妇拿着血糖仪


传统疗法治疗2型糖尿病效果不佳:T2DM的初始治疗通常包括改变生活方式和口服降糖药。然而,许多患者逐渐难以达到理想的血糖控制。这些患者最终需要胰岛素来降低血糖水平。T2DM患者的余生通常都需要这些药物。因此,应关注不利影响的风险。最重要的是,这些治疗仅降低血糖水平,但对糖尿病和糖尿病并发症的不可逆胰腺β细胞损伤没有影响。因此,探索治疗糖尿病和维持治疗效果的替代方法迫在眉睫。


干细胞治疗2型糖尿病的基本原理


近年来,已经证明干细胞具有自我更新、分化成其他细胞系和免疫调节的特征。基于细胞的疗法为T2DM的管理提供了一种新的范式,用于创造无限来源的胰岛素产生细胞、修复β细胞功能、调节新陈代谢和改善免疫功能障碍。然而,有多种类型的干细胞具有不同的效力和来源;因此,治疗效果和效用是不同的。在本文中,我们专注于探索干细胞治疗T2DM的最佳选择,并深入了解其潜在机制。


干细胞


干细胞是具有克隆形成潜力的生物细胞,可以自我更新和分化成多种类型的细胞。它们负责器官和组织的再生和发育。干细胞分为三种类型,包括胚胎干细胞(ESCs)、成体干细胞(ASCs)和诱导多能干细胞(iPSCs)。根据分化潜能,干细胞可分为全能干细胞、多能干细胞、专能干细胞、寡能干细胞和单能干细胞


干细胞分类概述


目前治疗2型糖尿病的细胞主要有三种,胚胎干细胞,诱导多能干细胞,成体干细胞


如表1所示,ASCs可以避免与iPSCs相关的突变和潜在副作用。同时,ASCs的免疫原性是三种干细胞类型中最低的。此外,ASC应用程序可以克服伦理和法律问题,因为它们可以从自体形式中分离出来。这些表明ASC是临床应用的最有利选择。

表1三种干细胞类型的优缺点


表1三种干细胞类型的优缺点



间充质干细胞在治疗2型糖尿病的临床应用

间充质干细胞是目前2型糖尿病治疗中研究最多的细胞。最近,一些使用不同来源的MSCs治疗T2DM的I/II期临床试验的小样本已经进行(见附件1)。


附件1间充质干细胞疗法治疗2型糖尿病临床研究进展.pdf


骨髓间充质干细胞:T2DM的第一项研究是一项前瞻性 I 期研究,采用胰内BM-MSCs输注和高压氧治疗 (HOT) 联合治疗。该试验表明,在1年的随访中,联合治疗逐渐改善了T2DM患者的代谢变量并减少了胰岛素需求。


几项研究确实证明了干细胞移植在2型糖尿病中的功效。


班萨利等人同样发现,70%的患者的胰岛素需求减少了≥50%。30%的患者在胰内BM-MSCs移植后能够完全停止使用胰岛素,并伴有体重减轻和β细胞功能改善


班萨利等人。此后进行了一项随机安慰剂对照研究,并通过两次治疗改进了干细胞治疗方法。干预组患者通过胰内注射接受BM-MSCs12周后通过肘前静脉给予第二次外周BM-MSCs注射。干预组82%的患者实现了≥50%的胰岛素需求减少,而常规组的患者均未实现


最近,Bhansali 等人比较了BM-MSC和BM-MNC移植在T2DM中的疗效和安全性。它探讨了两组导致近67%患者的胰岛素需求持续减少,这是由于MSC提高了胰岛素敏感性并伴随IRS-1基因表达增加,而MNC在高血糖钳夹期间增加了第二阶段C肽反应。为了观察MSC治疗的长期效果,Hu等人。大样本研究发现,HbA1c水平逐渐下降,并在MNC治疗后第一年末达到最低水平(基线7.95±0.64%,12个月6.70±0.70%)。然而,在接下来的2年中出现了轻微的波动。同时,植入后1年C肽有所改善,随后2年C肽呈下降趋势


胎盘来源间充质干细胞:胎儿附件衍生的MSC与ESC具有更高的相似性,但比其他常见的 MSC 类型具有更大的分化潜力。


几项研究已经观察到胎儿附件来源的 MSCs 的有效性和安全性。T2DM患者通过一次静脉内注射和一次胰内血管内注射(导管插入术)接受沃顿氏凝胶衍生的 MSC (WJ-MSC) 移植。这种疗法不仅改善了代谢控制和β细胞功能,还减少了炎症细胞因子和T细胞计数


关等人表明两次静脉注射WJ-MSCs通过增加C肽和降低HbA1c水平来改善糖尿病状态。有趣的是,调节性T (Treg) 细胞数量显示脐带衍生MSC (UC-MSC) 输注后呈增加趋势,同时胰岛素需求量略有减少。与BM-MSCs的长期效应相似,WJ-MSCs在随访后期会引起轻微波动。输注WJ-MSC的患者HbA1c逐渐下降,最低水平在随访第6个月,之后HbA1c保持稳定18个月,随后在剩余的随访期内出现轻微波动。空腹血清C肽在3个月时达到峰值,18个月后略有下降。WJ-MSC输注还同时降低了糖尿病并发症的发生率,包括糖尿病性视网膜病变、神经病变和肾病


脂肪来源间充质干细胞的优势性:继BM-MSCs和胎儿附件来源的MSCs之后,脂肪来源的MSCs (AD-MSCs) 因其易于获取、来源丰富、位于皮下位置和更长的孵育时间而成为临床细胞治疗的替代选择。与BM-MSCs相比,AD-MSCs收获时疼痛较小,衰老较晚,优于维持增殖能力和分化潜能,免疫抑制活性增加约三倍。与胎儿附件来源的 MSC 相比,AD-MSC的伦理问题较少。因此,从理论上讲,AD-MSCs可能是更好的临床应用候选者。


脂肪间充质干细胞在治疗2型糖尿病的作用机制


间充质干细胞的独特特性是再生,包括再生细胞、组织和器官。免疫调节和免疫抑制作用是MSCs的另一个重要特性,这使得基于MSC的治疗可用于炎症和自身免疫性疾病。图1总结了脂肪间充质干细胞在2型糖尿病中应用的潜在机制。


脂肪干细胞治疗2型糖尿病的潜在机制。脂肪间充质干细胞通过促进胰岛β细胞功能、改善外周组织胰岛素抵抗、调节肝糖代谢来改善2型糖尿病



促进胰岛素生产:在T2DM中,来自各种来源的MSCs有可能分化为产生胰岛素的细胞 (IPCs)。该效果可以通过高血糖来改善。


改善胰岛素抵抗:除了胰岛β细胞功能障碍外,胰岛素抵抗在T2DM的发生过程中也起着至关重要的作用。


调节肝糖代谢:谢等人。表明AD-MSC输注可在24小时内迅速缓解T2DM大鼠的高血糖。AD-MSCs在恢复T2DM中葡萄糖稳态的这种急性作用不能通过改善β细胞功能和胰岛素抵抗来完全解释。肝脏通过调节糖原代谢和糖异生在维持正常葡萄糖水平方面发挥重要作用。


结论:几项临床研究表明,间充质干细胞疗法可能有望成为治疗2型糖尿病的新策略。虽然间充质干细胞治疗糖尿病的安全性和有效性已在动物研究和部分I/II期临床试验中得到证实,但在临床应用中仍有许多问题有待解决。MSC来源的选择是MSC临床治疗的基础。由于不同来源的间充质干细胞对改善T2DM都有一定的效果,因此需要更多地考虑容易获得和无伦理冲突。这些使自体AD-MSCs成为基于细胞的治疗的理想候选者。AD-MSCs能够分化为IPCs,可以恢复胰岛β细胞,改善胰岛素抵抗,调节肝糖代谢,促进免疫抑制。


综上所述,糖尿病对患者的寿命和生活质量造成了很大的影响。干细胞移植技术的发展,给糖尿病及其并发症的治疗带来了新希望。目前,相关临床研究正在广泛开展,相信未来,更多的糖尿病患者会受益于此项技术。


参考资料:齐,Y.,马,J.,李,S.等人。脂肪来源的间充质干细胞在治疗 2 型糖尿病患者中的适用性。 干细胞研究 10, 274 (2019)。https://doi.org/10.1186/s13287-019-1362-2

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