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干细胞治疗肾纤维化:肾纤维化发病机制和临床研究进展

发表时间:2022-06-28 17:04

慢性肾脏病 (CKD) 是一种主要的流行病学、临床和生物医学挑战,具有高患病率和高死亡率。CKD可进展为终末期肾病,并导致严重的经济和社会负担。CKD的病因主要有糖尿病肾病、高血压肾病、原发性慢性肾小球肾炎、慢性间质性肾小球肾炎和慢性肾小管疾病,这些疾病可引起肾脏结构改变和功能障碍。慢性炎症可刺激肾纤维化,也是CKD的重要诱因和进展因素,在各种细胞中,巨噬细胞参与调节CKD患者的肾纤维化。


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导致肾纤维化的病理基础:肾纤维化常导致肾小球硬化和肾间质纤维化,其主要病理基础为肾小管萎缩和细胞外基质(ECM)异常增多和过度沉积。炎症细胞浸润、成纤维细胞活化扩张、ECM成分沉积、肾小管萎缩、微血管变薄是肾纤维化的主要病理事件。可以改善肾祖细胞对再生的承诺的化合物可以减轻肾纤维化,并且有令人信服的证据表明某些化合物可以调节具有内在再生潜力的肾组织。在损伤后没有恢复丢失的肾单位组织的情况下,仅减轻纤维化不足以修复肾功能。


因此,刺激内源性组织再生可能是治疗肾脏疾病的一种有吸引力的策略。目前的证据表明,补体活性超越先天宿主防御,补体系统调节干细胞分化、组织修复和纤维化进展等过程。


肾纤维化的标志之一是ECM过度沉积,而ECM积聚可导致肾功能衰竭。因此,ECM过度产生和减少之间的不平衡可导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化。足细胞和内皮细胞的损伤以及系膜细胞的增殖参与了肾小球硬化的发病机制


干细胞疗法在治疗肾纤维化中的应用价值


干细胞在适当条件下具有多向分化能力和再生潜能,且容易获得。目前,有一些研究表明干细胞可以缓解ECM的积聚和肾纤维化。干细胞根据发育阶段可分为两种类型:胚胎干细胞和成体干细胞。根据其分化潜能,干细胞还可分为全能干细胞、多能干细胞和单基因干细胞,其特点是多向分化、无限分裂和增殖。


干细胞可以延缓肾纤维化的进展。间充质干细胞可影响促炎细胞因子的激活并抑制纤维化信号通路,主要是TGF-β1/Smad、NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)/ERK和PI3K/AKT。此外,AMSCs在肾间质纤维化治疗过程中可降低IL-1β、TNF-α和IL-6,抑制TGF-β1/Smad2/3/7信号通路的激活。MSCs可以通过减少EMT来抑制纤维化,并且可以通过减少ECM积累来改善肾纤维化(图1)。


图1:干细胞与肾纤维化的关联


目前,用于治疗肾纤维化的干细胞以间充质干细胞(MSCs)居多,包括骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)、脐带血间充质干细胞(UC-MSCs)。


间充质干细胞治疗肾纤维化的临床应用(安全性和有效性)


一项临床 I 期试验表明,在心脏手术后,AKI高危患者接受了异基因MSC,发现异基因MSC可行且安全


谭等人。发现,与抗IL-2受体抗体诱导治疗相比,自体BM-MSCs可以降低机会性感染的风险,降低急性肾排斥反应的发生率,更好地预测肾功能。此外,BM-MSCs不会增加不良事件,对肾移植的存活率也没有负面影响


Reinders 等人从终末期肾病 (ESRD) 患者和年龄匹配的健康对照中提取BM-MSC,发现这些细胞具有相似的表型和功能特征。


此外,研究人员还评估了自体BM-MSCs对肾移植后排斥反应的影响,发现2例无排斥反应的肾小管炎患者肾间质纤维化/肾小管萎缩(IF/TA)得到缓解,使用自体BM-移植、IF/TA和亚临床排斥中的MSC在临床上是实用且安全的研究人员还表明,自体BM-MSCs可促进他克莫司戒断并减少肾移植受者的肾纤维化。BM-MSCs在预防肾纤维化方面取得了良好的效果,被证明是安全的,可以保护肾脏结构和功能,这表明等待肾移植的患者取得了良好的进展


我们担心肾移植患者对供体来源的细胞治疗的同种异体免疫反应。同种异体间充质干细胞可以引发针对供体的免疫反应,这会增加器官排斥的发生率并影响同种异体移植物的存活。


Reinders等人尝试使用同种异体BM-MSCs来确认其在肾移植受者中的疗效和安全性,他们表明同种异体BM-MSCs是一种有效且安全的治疗方法。在我们之前的研究中,我们发现在系统性红斑狼疮患者中,MSC组的蛋白尿低于对照组,MSC组的不良事件发生率也低于对照组


不同干细胞的图表


结论



目前,利用干细胞治疗肾纤维化的思路主要集中在纤维化的机制上,目的是通过抑制纤维化信号通路来治疗肾纤维化。与肾纤维化的其他治疗方法相比,干细胞具有几个优点

(1)干细胞具有很强的增殖能力和多向分化潜能,可以增殖、分化、产生多种后代。

(2)通过细胞间相互作用和细胞因子的产生抑制T细胞增殖和免疫反应调节免疫反应。

(3)干细胞方便且易于分离、培养、扩增和纯化,这些细胞经过多次扩增传代后仍保留干细胞的特性。

(4)干细胞具有低免疫原性。由于这些细胞处于原始状态,不易被识别,因此不存在血型匹配问题,也没有免疫排斥的特征。

(5)长期传代可将这些细胞分化成各种细胞类型,如肾先天细胞、肌肉细胞、肝细胞、成骨细胞和软骨细胞,而不改变它们的生物学特性。

(6)归巢(targeting--targeting)是这些细胞的一个特征。损伤信号可以刺激干细胞向受损器官和组织的迁移和分化,促进对受损病灶的归巢和受损细胞的修复。

综上所述:与传统的治疗方法相比,间充质干细胞移植治疗肾纤维化在控制尿素氮、血清肌酐和24h白蛋白尿定量方面,疗效显示干细胞移植治疗肾纤维化是可行的,尤其在改善患者肾功能方面效果显著。为肾病治疗开辟了新思路。辅以传统治疗,大大提高了难治性肾病的治疗效果。

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