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10项研究证实:干细胞移植可改善乙型肝炎肝硬化的肝功能及肝纤维化减少

发表时间:2022-07-05 14:56

目前全球有超过3.5亿人患有慢性乙型肝炎(CHB),而乙型肝炎病毒(HBV)感染是导致肝硬化(LC)的主要原因之一。HBV是第十大死亡原因。每年有超过一百万的HBV携带者死于LC和肝癌。


据世界卫生组织报道,45%的人口生活在慢性乙型肝炎高发地区。CHB在中国尤为普遍,中国7.18%的1至59岁人口是慢性HBV表面抗原携带者。在未经治疗的慢性乙型肝炎患者中,6-20%在5年内发展为肝硬化。未经治疗的失代偿期肝硬化患者预后不良,5年生存率从14%到35%。


乙肝疫苗接种有效预防疾病



传统药物治疗慢性乙型肝炎效果不佳


目前,慢性乙型肝炎的临床治疗包括干扰素-α (IFN-α) 注射和口服核苷酸类似物 (NAs),如阿德福韦酯、恩替卡韦、拉米夫定、替诺福韦和替比夫定。由于NA仅在DNA合成进展时抑制HBV复制,因此大多数患者需要长期治疗,不幸的是受到耐药性的限制。


尽管IFN-α对HBV具有抗病毒和免疫调节特性,但它在抑制HBVDNA复制方面表现不佳。此外,其临床应用受到血液和神经系统疾病等禁忌症的限制。它也不适用于失代偿性乙型肝炎病毒相关肝硬化 (HBV-C),因为它可能导致肝功能衰竭。因此,需要开发一种有效的治疗方法。



干细胞移植在肝硬化治疗中具有巨大临床应用价值


干细胞研究的快速发展已引起肝硬化治疗的关注,因为据报道移植的干细胞对肝硬化有益。


自体骨髓干细胞(ABMSC)包含多种类型的干细胞,包括间充质干细胞、肝祖细胞和造血干细胞。这些多能干细胞可以迁移到病变部位,分化为肝细胞,并分泌各种细胞因子和生长因子。这一机制表明自体骨髓干细胞移植可能是肝硬化的潜在治疗策略。


几项临床试验报告称,输注ABMSC可减轻肝纤维化并改善肝功能,而不会引起严重的副作用。自体骨髓干细胞移植的临床前研究,特别是针对乙型肝炎病毒相关肝硬化的移植,也已进行,但他们使用了各种单独的治疗方案。


间充质干细胞



干细胞移植治疗肝硬化的可能机制


研究表明,干细胞移植治疗肝硬化主要机制如下:


1.直接分化:在肝脏损伤微环境的影响下定植、增殖,并分化成为肝细胞发挥作用;


2.旁分泌途径:在肝损伤环境中干细胞可以分泌不同水平的细胞因子相互影响,表现出抗炎症反应的作用,并可能激活肝内的肝干细胞,促进肝细胞再生;


3.免疫调节:干细胞不仅能分化为肝细胞,而且在体内具有免疫调节的功能,减轻肝脏炎症反应和损伤。


LING等学者对已发表的临床试验进行mate分析时,重点关注专门通过肝动脉进行的ABMSC移植,为即将进行的临床研究和未来应用提供科学参考。


干细胞移植治疗乙型肝炎病毒相关肝硬化临床案例


方法:我们对电子数据库(Web of Science、PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI、VIP和万方数据库)进行了广泛的在线搜索,以得出系统性结论。结果测量,包括治疗效果、临床症状和不良事件,被提取和统计分析。



结果


搜索结果:初审筛选的2709篇文章中,有2106篇因重复被排除。在标题和摘要审查之后,由于缺乏临床试验(n=398)和不相关的研究(n=136),进一步排除了534篇文章,导致69篇潜在相关研究。


在对全文、被指定为评论和荟萃分析的文章和病例报告(n=9)、没有对照组的研究(n=13)、与HBV-C无关的试验(n=14)和ABMSC进行详细评估后治疗(n=12),非肝动脉输注的ABMSC移植(n=6),以及数据不足的论文(n=5) 被排除在外。最后,包括622名HBV-C患者在内的10项研究符合我们荟萃分析的纳入标准(图1)。


选择过程流程图



患者特征


所有符合纳入标准的纳入试验均在中国进行,包括286名接受肝动脉给予ABMSC和RT联合治疗的乙型肝炎病毒相关肝硬化患者和336名单独接受RT治疗的患者。在所有纳入的研究中,9项研究包括失代偿期肝硬化患者,其余研究缺乏对乙型肝炎病毒相关肝硬化。有关所涉及的研究和参与者的详细信息如表1所示。


自体骨髓干细胞移植治疗肝硬化的临床试验信息

简称:Con对照组(单纯RT组)、Exp实验组(RT加ABMSC治疗)、RT路由治疗、ABMSC自体骨髓干细胞、ND未定、HA肝动脉


临床试验结果


最终共纳入10篇文章,包括662名乙型肝炎病毒相关肝硬化患者,表明ABMSC治疗可显着改善乙型肝炎病毒相关肝硬化患者的肝功能,包括MELD和Child-Pugh评分、总胆红素、血清白蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和凝血功能


与接受常规治疗 (RT) 的患者相比,接受ABMSC和RT联合治疗的患者临床症状有所改善,表现为食欲增加、疲劳、腹水和腹胀减少


此外,根据透明质酸水平的改善,纤维化指标表明接受联合治疗的患者肝纤维化减少(MD=-70.47,CI=-103.72-37.21,P<0.0001)、层粘连蛋白 (MD=-25.11, CI=-37.73–12.49, P<0.0001)、III型前胶原 (MD=-22.42, CI=-34.49–10.34, P=0.0003) 和IV型胶原 (MD=-22.50,CI=-39.92–5.08,P=0.01)。


不良事件:在评估治疗期间和治疗后发生的不良反应后评估安全性。治疗期间最常见的副作用是发热、恶心和呕吐,通常在不治疗的情况下会在24小时内消退。



讨论


近年来,ABMSC移植已应用于多项临床前乙型肝炎病毒相关肝硬化研究。ABMSC可以通过促进功能性肝细胞的存活和再生以及减少胶原蛋白沉积来减缓或阻止肝硬化进展。


在这项荟萃分析中,与单独接受RT的乙型肝炎病毒相关肝硬化患者相比,接受ABMSC和RT联合治疗的患者表现出更有利的效果,包括增加ALB和PTA水平,降低TBIL、ALT和AST水平,以及缩短PT。肝纤维化是肝硬化最重要的特征之一; 其血清学标志物,包括 HA、LN、PCIII和CIV,表明联合治疗后肝纤维化的缓解更为显著


此外,联合治疗组的MELD和Child-Pugh评分均显着低于单独放疗组。ABMSC治疗后患者临床症状明显改善,食欲改善,乏力、腹胀、腹水明显减轻。这些结果表明,ABMSC移植联合放疗对乙型肝炎病毒相关肝硬化患者的治疗效果优于单独放疗。



结论

综上所述,该mate分析表明,经肝动脉移植自体骨髓干细胞联合RT治疗乙型肝炎病毒相关肝硬化是安全有效的。自体骨髓干细胞移植通过改善肝功能和临床症状对HBV-C患者显示出显着的益处。因此,自体骨髓干细胞治疗是乙型肝炎病毒相关肝硬化患者有希望的治疗选择。


参考资料:Sun, A., Gao, W. & Xiao, T. Autologous bone marrow stem cell transplantation via the hepatic artery for the treatment of hepatitis B virus-related cirrhosis: a PRISMA-compliant meta-analysis based on the Chinese population. Stem Cell Res Ther 11, 104 (2020). https://doi.org/10.1186/s13287-020-01627-5

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