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浙江中医药大学:降血糖的方式中干细胞只是之一,但能治疗血管内皮损伤就是“唯一”!

发表时间:2022-07-05 18:11

糖尿病是全球增长最快的代谢障碍,估计在2019年影响4.63亿人,预计到2045年影响约6.93亿人。

血管问题,包括大血管疾病(动脉粥样硬化和心脏病)和微血管疾病(肾病、视网膜病和神经病),是由糖尿病引起的最常见的并发症之一,导致心血管疾病的高风险,如心力衰竭、中风、静脉和动脉血栓形成、心肌病和视力障碍。

内皮损伤是大多数血管并发症的主要原因和最早事件。

长期暴露于高血糖环境后,内皮细胞越来越多地分泌血管收缩和炎症因子(如TNF-α、Ang II、ROS、ET-1 ),并减少NO产生和高密度脂蛋白(HDL)摄取,导致脆弱的脉管系统、氧化应激增强、内皮修复受损和致动脉粥样硬化状态。此外,高血糖严重抑制内皮细胞活力,提高内皮通透性,并加速内皮细胞凋亡和老化。因此,内皮细胞的高血糖损伤是糖尿病血管并发症的致病因素,引起了越来越多的关注并需要靶向治疗。

迄今为止,几乎没有针对糖尿病血管并发症的药物,常用药物如双胍类(二甲双胍)、磺脲类、噻唑烷二酮类(格列酮)、格列奈类(格列奈类)和α-葡萄糖苷酶抑制剂,仅针对血糖稳态,以间接修复血管损伤。尽管如此,这些药物在临床上仍有副作用,对糖尿病血管并发症的治疗并不令人满意。因此,需要新的方法来特异性地修复糖尿病的血管并发症。

目前,基于间充质干细胞(MSCs)的细胞疗法已被认为是治疗许多疾病如糖尿病及其并发症的有效方法。由于具有归巢和旁分泌能力,间充质干细胞能够迁移到损伤组织部位并释放细胞外小泡、生长因子、趋化因子和细胞因子来调节免疫反应和修复损伤组织。

临床研究表明,输注间充质干细胞的糖尿病患者餐后血糖和糖化血红蛋白水平显著降低此外,通过改善血管生成、减少氧化应激损伤和巨噬细胞浸润以及加速组织修复和再生,MSCs在治疗糖尿病并发症如视网膜病、肾病和足溃疡方面具有治疗潜力

因此,MSCs疗法是治疗糖尿病及其并发症的一种有前途的方法。然而,间充质干细胞是否能用于修复糖尿病血管损伤仍不清楚。

图片

间充质干细胞改善葡萄糖对内皮细胞损伤负面影响的机制。红色箭头代表高糖诱导的损伤过程,绿色箭头代表MSCs干预过程

本研究结果为人脐带间充质干细胞治疗糖尿病血管并发症提供了新的认识,表明人脐带间充质干细胞是临床细胞治疗的理想来源。以下为部分实验图:

间充质干细胞对糖尿病大鼠主动脉组织病理学的影响

间充质干细胞对糖尿病大鼠主动脉组织病理学的影响

人脐带间充质干细胞对人脐静脉内皮细胞存活和迁移的旁分泌作用

人脐带间充质干细胞对人脐静脉内皮细胞存活和迁移的旁分泌作用

人脐带间充质干细胞对糖尿病人脐静脉内皮细胞小管网络形成的旁分泌作用

人脐带间充质干细胞对糖尿病人脐静脉内皮细胞小管网络形成的旁分泌作用

MSC-CM对糖尿病人脐静脉内皮细胞的分子调控

MSC-CM对糖尿病人脐静脉内皮细胞的分子调控

共培养条件下人脐带间充质干细胞对人脐静脉内皮细胞活性、迁移和mRNA表达的旁分泌作用

共培养条件下人脐带间充质干细胞对人脐静脉内皮细胞活性、迁移和mRNA表达的旁分泌作用


作者认为旁分泌模式的间充质干细胞在治疗糖尿病诱导的血管内皮损伤方面应该是有效的,本研究证明了来自人脐带间充质干细胞的MSC-CM通过MAPK/ERK信号通路显著减弱高糖诱导的细胞衰老并促进人脐静脉内皮细胞的细胞活力、伤口愈合、迁移和血管生成。


这一发现提供了人脐带间充质干细胞治疗糖尿病的新知识,并为糖尿病血管并发症的临床治疗提供了一个前瞻性的策略。


参考资料:

Liu, Y., Chen, J., Liang, H. et al. Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells not only ameliorate blood glucose but also protect vascular endothelium from diabetic damage through a paracrine mechanism mediated by MAPK/ERK signaling. Stem Cell Res Ther13, 258 (2022). https://doi.org/10.1186/s13287-022-02927-8

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