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临床研究多达66项,间充质干细胞移植成为治疗肝硬化的新希望!

发表时间:2022-07-20 14:31

肝病是由病毒(如乙型和丙型肝炎)、自身免疫性肝炎、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和进行性代谢疾病引起的肝脏感染,导致肝功能衰竭、肝硬化和肝癌症。它已成为全球日益严重的死亡原因,占全球年度死亡率的3.5%。


肝脏损伤进展分期图

肝脏损伤进展分期图


长期肝损伤逐渐导致肝功能丧失和细胞外基质(ECM)堆积,导致肝纤维化的发生。肝纤维化终末期为肝硬化,失代偿期肝硬化患者出现多种并发症;最常见的临床表现是腹水和胃食管静脉曲张出血。


晚期并发症包括黄疸、凝血障碍、肝性脑病、急性肾损伤和肝肾综合征 (HRS),并发症在初次就诊后复发频率越来越高,大多数患者在大约2年的中位时间内死亡。



肝硬化的治疗方法


目前传统疗法手段中,唯一可用的选择是肝移植,但其临床应用受到供体稀缺和免疫排斥反应的限制。因此,迫切需要有效的治疗策略来逆转肝硬化。


最近,间充质干细胞 (MSCs) 在健康和医学研究的许多不同领域受到了广泛关注。MSC被认为是治疗急性肝功能衰竭和肝硬化的潜在有用和合适的候选者,因为它们能够分化成肝细胞样细胞 (HLC) 和免疫调节特性。


临床实验表明,基于间充质干细胞的治疗对多种疾病既安全又可行,包括自身免疫性疾病、癌症、克罗恩病、呼吸系统疾病、肝硬化、多发性硬化症、脊髓损伤糖尿病其并发症,骨和软骨损伤、骨关节炎心脏病移植物抗宿主病


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间充质干细胞被定义为具有自我更新能力的多能基质细胞,可以很容易地从各种组织(例如羊水、脐带、脂肪组织、骨髓和月经血)中提取并在体外扩增。


间充质干细胞普遍具有较低的免疫原性,可以避免受者的免疫排斥,这是其同种异体应用的基础。MSCs的治疗优势包括自我更新、归巢到损伤部位、免疫调节、多向分化和分泌促进受损组织修复和再生的营养因子,并且使用MSCs没有任何伦理问题。


1976年首次从小鼠骨髓中分离出MSCs以来,多项基础和临床研究试验表明,MSCs可以增强肝功能并以安全有效的方式治疗肝硬化。



间充质干细胞移植治疗肝硬化的临床研究案例


截至2022年7月,共有109项注册临床研究涉及间充质干细胞移植治疗肝病(表1),其中66项专门针对肝硬化(www.clinicaltrials.gov)(表1)。  


间充质干细胞移植治疗肝病

表1

间充质干细胞移植治疗肝硬化临床试验


表1在ClinicalTrials.gov注册的使用MSCs移植治疗肝硬化的已完成临床试验

图片

间充质干细胞移植治疗肝硬化的已完成临床试验

表2在ClinicalTrials.gov注册的使用MSCs移植治疗肝硬化的已完成临床试验


肝硬化患者在接受间充质干细胞移植治疗后,肝功能可能会有所改善,这似乎是安全的,具有良好的安全性,并且通常耐受性良好。


四例临床报告的结果表明,经外周静脉移植自体骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)是安全的,两名失代偿期肝硬化患者的终末期肝病模型(MELD)评分得到改进


脐带间充质干细胞(通常缩写为UC-MSCs)的移植在一项涵盖乙型肝炎肝硬化患者的I-II期临床研究中进行了评估。UC-MSCs静脉输注可显著减少腹水量,改善肝功能(如血清胆红素和血清白蛋白水平),降低MELDNa评分,没有任何严重的不良反应或并发症


在Pedram等人的I-II期临床试验中,自体MSCs在体外扩增并分化为肝细胞,然后通过门静脉或外周静脉注射到MELD评分≥10的终末期肝病患者体内。MSCs移植后肝功能得到改善,MELD评分降低证明了这一点,所有患者均耐受该疗法


彭等人表明乙型肝炎肝功能衰竭患者接受自体骨髓间充质干细胞移植的短期疗效(术后第4周至第36周)表现出令人满意的疗效



肝硬化的发病机制


肝硬化是指肝纤维化的晚期,可能由影响肝脏的多种疾病和病症引起,例如慢性酒精中毒和肝炎。这是细胞外基质 (ECM) 和胶原蛋白I对慢性损伤的反应过度积累的结果。


肝纤维化的发展过程可能因病因不同而有很大差异,包括肝炎病毒、酒精或胆汁酸。在大多数情况下,初始阶段包括对肝细胞的损害,导致产生氧自由基和炎症物质。


随后,枯否细胞和其他炎性细胞因子被激活并被招募到该过程中。


下一步是激活肝星状细胞 (HSC)。这是肝纤维化的一般过程。在Disse空间中发现的HSC在肝纤维化的发生和进展中发挥着不可或缺的作用。


肝硬化的发病机制

肝硬化的发病机制


肝纤维化是由肝损伤和随后由活化的HSC介导的ECM合成和降解失衡引起的。肝硬化是肝纤维化的最晚期阶段。ECM,细胞外基质;HSC,肝星状细胞;TIMP,金属蛋白酶的组织抑制剂;PDGF,血小板衍生生长因子;TGF-β,转化生长因子-β



间充质干细胞移植治疗肝硬化的机制


间充质干细胞移植治疗肝硬化的机制在基础研究中从多个角度进行了研究,大致分为三种类型:


1、转分化与细胞融合:MSCs引入受损肝组织后,具有分化为肝细胞或与现有肝细胞融合的潜力,使它们成为肝组织再生和修复的有用资源;


2、旁分泌效应:MSCs能够产生广泛的细胞因子和生长因子,它们还可能具有发挥旁分泌作用的能力,这有助于刺激损伤组织中内源细胞的再生;


3、免疫调节作用:MSCs对许多其他类型的细胞具有抑制作用,例如自然杀伤细胞 (NK)、B淋巴细胞和T淋巴细胞,这使得它们能够对肝脏疾病发挥免疫调节作用。(图2)。


间充质干细胞在治疗肝硬化中的潜在作用机制

间充质干细胞在肝硬化中的潜在作用机制


综上所述:研究结果证实了开发以间充质干细胞为前提的肝硬化细胞疗法治疗的概念。众多临床试验结果显示间充质干细胞可以改善肝功能以及恢复肝脏正常结构,从而从根本上改善肝硬化,预防肝癌、肝衰竭等不良后果的发生。


相信随着干细胞临床研究的不断深入和有序的发展,干细胞治疗实现受损肝脏的逆转修复将逐渐步入临床。


参考资料:Yao, L., Hu, X., Dai, K. et al. Mesenchymal stromal cells: promising treatment for liver cirrhosis. Stem Cell Res Ther 13, 308 (2022). https://doi.org/10.1186/s13287-022-03001-z.

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