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干细胞移植治疗脑梗死临床试验与临床现状

发表时间:2022-07-22 15:58

脑梗死是一类因脑局部血液循环中断引起的神经功能障碍疾病,严重威胁着人类的生命与健康。临床上,脑梗死的治疗除一般治疗方法外,主要还包括溶栓和神经保护治疗等。


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近些年,干细胞移植治疗脑梗死越来越受到医学研究者的重视。



干细胞移植修复神经系统疾病的机制


干细胞修复神经系统损伤,改善神经系统疾病预后的机制可能为:


(1)与宿主细胞发生整合,从而取代受损的细胞重建神经环路;


(2)改变微环境产生营养因子,同时营养因子又可以对干细胞有促进增值、迁移、分化作用;


( 3)分化为神经元、星形胶质细胞和少突破质细胞,补充、修复梗死后缺损的神经细胞,保持神经纤维的完整性;改善炎症反应、抑制胶质疤痕形成等均可能是干细胞移植促进大脑功能恢复的机制。


除此之外,也有研究提示控制细胞凋亡可能也是移植干细胞促进大脑功能恢复的机制之一。


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干细胞移植治疗脑梗死的实验研究进展


干细胞来源干细胞主要包括:胚胎干细胞和成体干细胞。成体干细胞又包括:造血干细胞(He-matopoietic stem cells, HSC)、间充质干细胞(mesen-chymal stem cells, MSCs)、神经干细胞(Neural stem cells, NSCs)及诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPS细胞)。



神经干细胞来源


神经干细胞移植所需要的细胞量巨大,细胞来源已成为NSC移植应用于临床治疗及科学研究必须解决的首要问题。

研究表明,具有自我更新能力的NSC能够从啮齿动物的胚胎组织和人脑组织中分离出来。目前已明确可从3种来源获得NSC,包括从原代组织中直接提取、从多能干细胞中分化以及从体细胞中转分化(见图1) 。

神经干细胞来源途径神经干细胞来源


干细胞移植方式干细胞移植主要有两种形式


(1)将培养增殖的神经干细胞直接移植入体内,由体内的特殊环境使细胞向不同的终末细胞分化;


(2) 先将NSCs在体外定向诱导分化成某种神经细胞,再将其移植入体内。对于治疗特定疾病来说,


第二种移植方式更为适合。


其移植过程中可以将营养因子如VEGF。BDNF等生长因子的基因转染至待移植的干细胞,利用干细胞良好的组织相容性和不断增殖、分化使其在体内长期发挥神经组织的作用。


外源性干细胞移植治疗脑梗死的部位和途径:


(1)直接植入缺血半暗带区或缺血部位

(2)腰穿注射

(3)血管注射移植


移植的时间窗:干细胞在脑卒中的各阶段移植均能存活,但其存在的最佳时机尚未确定。多选择在脑卒中后2~7天内移植NSCs,而非脑卒中急性期。其可能的原因有:


(1)急性期的炎症介质和氧自由基等炎症反应影响了移植的干细胞的存活率;


(2)严重的动脉梗死使得血供减少,使移植的细胞得到的 营养减少;


(3)急性期产生的神经营养因子(NTF)较少,不利于移植。因此,在动物实验中干细胞移植治 疗缺血性脑血管病移植时间的选择多倾向于1周以后,也有实验证实,损伤后7天移植干细胞可取得更好治疗效果。


移植细胞的数量:王亮在制作大鼠脑损伤模型后,分别采用6×10^5\8×10^5\10x10^5数量的NSCs通过立体定向、微量注射泵方法进行移植治疗。


移植NSCs后3个月,结果显示:各移植组的行为学评分均 显著高于假移植组;其中8x10^5,数量的NSCs移植组, 大鼠各项行为学评分明显高于低等数量移植组,而中、高等数量移植组之间差异无显著性意义。


证明:8x10^5,数量神经干细胞移植组可以较少的数量发挥较好移植效果。



干细胞治疗脑梗死的临床进展


神经干细胞移植治疗脑梗死神经干细胞的临床应用潜能源自其生物学特性,主要有以下5个方面:


(1)高度未分化状态及低免疫原性;

(2)高度增殖 及自我更新能力;

(3)多潜能分化;

(4)迁移功能及良好的组织融合性;

(5)对损伤及疾病具有反应能力。


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神经干细胞移植:2019年解放军总医院第七医学中心顺利开展的干细胞临床研究项目——《神经干细胞脑内移植治疗缺血性脑卒中致瘫的II期临床研究》发布了招募脑梗后遗症患者的信息。这个项目将神经干细胞产品植入到患者的脑梗病症周边,以达到修复脑梗导致的组织损伤和运动功能障碍的目的。


一、肖兴花将160例脑梗死患者随机分为对照组 82例和治疗组78例。两组治疗前后均行功能独立性量表(FIM)评分。


神经干细胞移植组治疗后FIM评分显著升高,证实神经干细胞移植是一种有效方法


二、同样,杨清成等对59例脑梗死后遗症患者进行脑内神经干细胞移植,症状均有明显改善。再次证实了神经干细胞移植明显改善脑卒中后遗症症状,提高了生存质量


间充质干细胞移植:国内骨髓间充质干细胞治疗缺血性脑卒中临床试验已经在北京天坛医院顺利开展,已按计划完成数例受试者的给药。给药后受试者反映耐受良好,目前没有不良反应报告,有效性需要进一步获得足够数据后进行分析判断。


间充质干细胞治疗缺血性脑卒中临床试验


三、孟宪国等将120名患者随机分成4组,即对照组、单纯干细胞动 员组、单纯干细胞移植组和联合组。对照组与各组分 别比较治疗后的4周、12周、6个月的FIM评分、FMA评分。


结果显示移植组评分最高,且联合组治疗效果明显优于单纯干细胞动员组和单纯干细胞移植组,不良反应不明显。说明:自体骨髓间充质干细胞为治疗脑梗死的有效方案,强有力的动员剂能更好的达到治疗脑梗死的效果


四、胡晴将120例患者随机分为治疗组和对照组,两组治疗前后均采用FIM评分及简式运动功能(FMA)评分,


结果显示:治疗3月后治疗组与对照组比较,FIM评分、FMA评分均升高,其中36例患者随访超过了1年,均未见因细胞治疗而产生的不良反应发生


说明:鞘内注射联合静脉滴注UC-MSC移植治疗脑梗死后运动功能障碍疗效明显, 具有良好的安全性。有研究表明,脐带间充质干细胞的1~9代细胞稳定性好,细胞活性最高,最适合临床治疗需要。


间充质干细胞联合神经干细胞移植治疗脑梗:王展航等返使用神经干细胞联合间充质干细胞对24例脑梗死后,对遗有神经功能缺损的患者进行治疗观察。


结果发现治疗后较之前神经功能缺损评分、ADL( BI)、FIM评分均有明显改善,且不良反应较少。证明了干细胞联合移植对脑梗死在临床上的治疗可行性


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展望


目前从干细胞的分离、培养和神经分化潜能方面对治疗脑梗死的研究已很多,特别是在实验动物方面,为人类的脑缺血等神经系统疾病治疗开辟了一条新的路径。因干细胞低抗原性和多向分化潜能的生物学特性,以及移植后细胞成活率高,给干细胞在脑梗等神经疾病的研究带来广阔的应用前景。

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